Estrógenos y desarrollo del cerebro femenino en la adolescencia: anticoncepción de emergencia
| Autor | Natalia López Moratalla - Tania Errasti Alcalá - Esteban Santiago |
| Cargo | Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Navarra. - Dpto. de Ginecología. Universidad de Navarra. - Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Navarra |
| Páginas | 185-200 |
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Por la acción genética y hormonal durante el proceso embrionario se traza el mapa de las regiones cerebrales y con ello los circuitos neuronales innatos. Antes del nacimiento queda establecida la organización general de las áreas anatómicas y funcionales en el cerebro, tanto femenino como masculino.
La génesis de las neuronas se inicia en la tercera semana de la gestación. Mediante los procesos de migración, que ocurren durante un centenar de días en el segundo trimestre, las neuronas se sitúan en posiciones precisas desde el núcleo central a la superficie del cerebro y de la frente a la nuca. A lo largo de esa fase, y prolongada durante algún tiempo más, tiene lugar el segundo proceso: el desarrollo de las vías de interconexión nerviosa a partir de la expansión de dendritas y axones, en busca de dianas con que establecer las conexiones sinápticas, imprescindibles para conducir y procesar la información.
El cromosoma X contiene un buen número de los genes que codifican los factores cerebrales, especialmente los que regulan su desarrollo prenatal. El par de cromosomas XX dirige el programa de la feminización tanto corporal como cerebral1. Las niñas recién nacidas tienen un tamaño total de cerebro y unas proporciones de materia gris y materia blanca diferentes que los niños2. Otras diferencias aparecerán a partir de los nueve o diez años, debido a los niveles de andrógenos circulantes, varias veces más bajos en las chicas que los de los de varones durante la etapa prenatal y la adolescencia3.
En esta primera etapa prenatal y durante la primera infancia la infiuencia de las hormonas en el cerebro es muy pronunciada4. Las hormonas fabricadas por el cerebro propician conexiones entre zonas del sistema nervioso central que regulan el tráfico de información externa e interna en los dos primeros años de vida. Después, los cambios hormonales de la pubertad refuerzan conexiones y crean otras nuevas.
La remodelación del cerebro se lleva a cabo mediante dos procesos: organización de las conexiones entres las neuronas y activación de los circuitos; sobre ambos
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tienen efecto tanto los andrógenos5, como los estrógenos6.
Las hormonas, de hecho, no sólo activan el funcionamiento de determinadas áreas cerebrales, sino que organizan los circuitos neuronales en esta etapa7, a través tanto de los estrógenos como de la progesterona, como se ha puesto de manifiesto en experimentación con animales8.
En la primera fase de la pubertad tiene lugar la maduración de la función gonadal que se inicia en el sistema nervioso central por la liberación desde la hipófisis del factor liberador de gonadotropina hipotalámica (GnRH). La segunda fase consiste en el incremento de la secreción de andrógenos por parte de la glándula suprarrenal. El andrógeno alcanza el nivel más alto alrededor de la ovulación. El cerebro queda literalmente invadido por niveles elevados de estrógenos y experimentará irrupciones de estrógenosprogesterona que acuden en repetidas ondas mensuales desde los ovarios, oleadas que varían día a día y semana a semana. Previamente a la ovulación los estrógenos alcanzan su pico más alto, desciende su concentración bruscamente para volver a generar otro pico al compás de la progesterona.
Los estrógenos modulan capacidades cognitivas, como aprendizaje y memoria, el comportamiento y la vida afectiva. Algunas actividades o capacidades como la orientación espacial, más elevada en los varones9, o la fiuidez verbal, típicamente femenina, dependen de los niveles de estrógenos en las mujeres10, que se modifican en sentido inverso a la testosterona, y varían por ello según la fase del ciclo en que se encuentren.
Se produce, por ello, en las mujeres al ritmo del ciclo menstrual, un desplazamiento fiuctuante del centro de gravedad intelectual. Las actividades para las que el cerebro femenino tiene mayor eficacia, en general por requerir el fiujo de información de uno a otro hemisferio, mejora en la situación en que la concentración de estrógenos es alta, fase en que las mujeres
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tienen una respuesta cerebral dinámica más alta que en el resto de las fases. Son ejemplos de las diferencias cíclicamente temporales de las habilidades de las mu-jeres en función de los de estrógenos; lo que se debe precisamente a que estas hormonas potencian la activación preferente de áreas, situadas en uno u otro de los hemisferios, que difieren en la cantidad de receptores cerebrales para la hormona que poseen las distintas áreas.
La adolescencia lleva consigo cambios emocionales, psicológicos, sociales, mentales y físicos en el crecimiento11.
Tiene lugar un incremento del interés por la actividad sexual12y cambios en la motivación13. Se conoce además que los cambios en la disponibilidad de los esteroides sexuales durante la pubertad y adolescencia están implicados, no sólo en la dinámica de la reorganización estructural de materia gris y blanca en el desarrollo del cerebro humano14, sino que pueden subyacer a desordenes neuro-psiquiátricos cuya prevalencia es típicamente específica de sexo15, tales
como depresión, desórdenes de ansiedad y de alimentación, esquizofrenia o déficit de atención e hiperactividad.
Los estrógenos (17?-estradiol, estriol y estrona) son hormonas esteroideas segregadas por los ovarios y responsables de los caracteres sexuales primarios y secundarios femeninos. Intervienen además tanto en varones -generados desde la testosterona circulante por la enzima aromatasa- como en mujeres, en los procesos del desarrollo neurológico y neurodegenerativos.
Los niveles son significativamente más altos en mujeres durante la edad reproductiva. Entonces se producen diariamente 700 µg de 17-?- estradiol (E2); E2 tiene una vida media corta ya que se oxida irreversiblemente a estrona y estriol. La regulación de su producción y sus niveles de concentración se hallan sujetos a un ciclo complejo: los mensajeros del hipotálamo y de la hipófisis regulan la producción hormonal de los ovarios y por otro lado estos compuestos actúan sobre estructuras encefálicas.
Antes de la menopausia los estrógenos son el principal constituyente de
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los anticonceptivos, mientras que se usan en terapias hormonales en mujeres postmenopáusicas. Los tratamientos de reemplazo hormonal no siempre tienen eficacia y además tienen altos riesgos de provocar cáncer de mama, enfermedades de corazón, infarto, embolia pulmonar con la terapia que combina estrógenos y progesterona y de infarto con sólo estrógenos16.
Por su composición los estrógenos pueden actuar como agentes oxidantes en algunos lugares del organismo, implicándose en algunas enfermedades como cáncer y desórdenes cardiovasculares. Sin embargo, en otras circunstancias tienen efecto antioxidante y ofrecen por ello funciones beneficiosas en enfermedades degenerativas.
Las diferencias se deben a la dependencia para sus acciones según el tipo de célula, de la relación de los diferentes receptores presentes en un tipo determinado de célula, y de la naturaleza y dosis de los estrógenos administrados. En los tejidos cerebrales destaca su efecto neuroprotector, en el que podría tal vez tener un papel importante el tipo de receptor17.
Las hormonas sexuales llegan hasta el cerebro por la circulación sistémica. Los receptores de hormonas sexuales en diversas áreas cerebrales, no relacionadas directamente con la capacidad reproductiva, permiten el crecimiento, maduración y funcionalidad de circuitos que procesan la información requerida para diversos aspectos de las capacidades humanas. Infiuyen en el estado de ánimo18y la capacidad cognoscitiva mediante la regulación de la capacidad sináptica, la plasticidad de las sinapsis y la generación de nuevas neuronas.
El cerebro dispone de las enzimas precisas para transformar el colesterol en esteroides sexuales, los llamados neu-
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roesteroides19. Además de los estrógenos sintetizados de novo en el cerebro hay que considerar los producidos por el metabolismo de los andrógenos catalizado por la enzima aromatasa.
La aromatasa se asocia a la regulación de eventos neuroendocrinos relacionados con la reproducción y además con la regulación del desarrollo neural, la plasticidad sináptica y la supervivencia de las células. Se sintetiza además de en el hipotálamo, amígdala cerebral y área pre-óptica/septal, en algunas regiones del cerebro basal, la corteza cerebral en el hipocampo, tálamo y cerebelo20:
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La aromatasa se produce en las neuronas y constitutivamente en algunas poblaciones de astrocitos. Está codificada por el gen CYP10A1, que contiene numerosas regiones reguladoras en su extremo 5’. Estos promotores se usan en diferentes regiones cerebrales, por lo que posee un control preciso de su expresión en el cerebro humano. A su vez, el nivel y la actividad de la aromatasa determinan el efecto de los estrógenos en diferentes tejidos, tanto endocrino, como paracrino y autocrino21.
Tanto las células de la microglía como de la astroglía pueden sintetizar pregnenolona, precursor de progesterona22. La dihidroprogesterona, metabolito activo de la progesterona, actúa sobre los receptores de progesterona, y la tetrahidroprogesterona actúa sobre los receptores tipo A del gamma-aminobutirico (GABA) y sobre los receptores del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) del ácido glutámico, dos neurotransmisores de gran importancia en el cerebro.
La astroglía...
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