Tendencias en química combinatoria impulsadas por EE.UU

Asunto: La química combinatoria está destinada a convertirse en una tecnología fundamental para las empresas químicas y farmacéuticas. En combinación con tecnologías como la Selección de Alto Rendimiento (High Troughput Screening, HTS), la robótica, el software avanzado y la genética, tiene capacidad para acortar el tiempo de puesta en el mercado de nuevos medicamentos y para hacer que el descubrimiento de nuevos medicamentos sea un proceso menos costoso. Actualmente la química combinatoria se está extendiendo también a nuevos campos de aplicación como los productos agroquímicos y los materiales avanzados.

Relevancia: Las empresas químicas y farmacéuticas europeas han adquirido la tecnología a través de acciones conjuntas, consorcios o absorción de pequeñas empresas, localizadas casi siempre en EE.UU. y casi nunca en Europa. Ello se debe posiblemente a que la química combinatoria se ha originado, en gran parte, en empresas especializadas en biotecnología que son mucho más abundantes en EE.UU. que en Europa. Así se destaca una vez más la importancia de las pequeñas empresas de alta tecnología como fuente de nuevos desarrollos tecnológicos y se señala la necesidad de un examen de las implicaciones políticas.

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Análisis

En los últimos años se ha observado un gran aumento en la atención prestada a la química combinatoria. Los artículos de las revistas científicas sugieren que estos desarrollos conducirán a una revolución en el proceso de descubrimiento de medicamentos y en algunas otras áreas de aplicación. Desde una perspectiva europea podría ser interesante observar que, al parecer, la tecnología se ha desarrollado casi exclusivamente en EE.UU.

En este artículo se explicará qué es la química combinatoria y cuáles son las futuras tendencias y desarrollos que cabe esperar. Se discutirá también la relación entre la biotecnología y la química combinatoria y se argumentará que lo más probable es que EE.UU. ostente la primacía en química combinatoria, ya que su tecnología es superior a la de Europa. A continuación se discutirá la respuesta de Europa a estos desarrollos. El artículo finaliza señalando determinadas implicaciones políticas.

¿Qué es la química combinatoria?

Las compañías farmacéuticas se enfrentan a presiones considerables para desarrollar nuevos medicamentos en menor tiempo y en forma menos costosa. Las poderosas organizaciones sanitarias exigen medicamentos más baratos. Al mismo tiempo, la investigación científica, por ejemplo a través del Proyecto del Genoma Humano, está revelando cada vez más objetivos posibles para combatir las enfermedades. Además, una serie de agentes patógenos resistentes y de nuevas enfermedades, como el SIDA, requieren urgentemente nuevos medicamentos. La química combinatoria proporciona una herramienta para satisfacer estas demandas de reducción de costes y de tiempo. Tradicionalmente, los químicos de las industrias farmacéuticas tienen que sintetizar uno por uno los posibles candidatos a medicamentos antes de que puedan examinar la actividad de cada uno de ellos. La idea fundamental de la química combinatoria es sintetizar, rápidamente y al mismo tiempo, grandes cantidades de diferentes compuestos, utilizando un proceso asistido por ordenador y automatizado. Las técnicas combinatorias permiten a los químicos combinar, de muchas maneras diferentes, diversos bloques estructurales químicos, obteniendo un gran número de compuestos distintos. La colección de compuestos obtenidos se llama biblioteca combinatoria. En el cuadro 1 se expone con mayor detalle cómo funciona la química combinatoria. Su filosofía es clara: cuantos más compuestos se puedan examinar en cuanto a su actividad como medicamentos, mayores serán las probabilidades de encontrar rápidamente un posible candidato a medicamento, o dicho en argot, un líder. Los expertos esperan que con ello se podrá realizar un gran ahorro de tiempo y de dinero. La identificación de un líder en un proceso tradicional de descubrimiento de medicamentos requiere aproximadamente de 3 a 4 años. Se espera que esta etapa requerirá solamente 2 años si se utilizan las bibliotecas combinatorias. También se espera que los costes dedicados a la generación de compuestos sean diez veces menores.

El software avanzado desempeña un papel clave en la química combinatoria. En primer lugar, el software se emplea para dirigir la síntesis y el análisis automáticos de los compuestos. En segundo lugar, pero más importante, existe una tendencia clara hacia bibliotecas más pequeñas y más inteligentes. Es fácil imaginar que cuanto mayor sea una biblioteca aleatoria tanto menores serán las oportunidades de que un compuesto en particular sea un candidato adecuado a medicamento. Los modos de enfocar una biblioteca hacia un objetivo específico (enfermedad) podrían conducir a una probabilidad más alta de encontrar un medicamento adecuado. Con este objeto se ha desarrollado un software avanzado. La química informatizada puede "diseñar una imagen" de la estructura química a la que ha de enfrentarse un medicamento. Aún más, puede "aconsejar" cuáles son los bloques estructurales químicos que tienen mayor probabilidad, de "dar en el blanco" hacia dicha estructura. Expresado en argot: el software puede aconsejar sobre las relaciones estructura-actividad. De este modo el uso de las bibliotecas resulta más "inteligente" y más enfocado a puntos concretos.

En conjunto, la química combinatoria parece ser una técnica prometedora. Sin embargo, debemos subrayar que la tecnología también tiene sus límites, siendo el más importante que los bloques estructurales químicos empleados determinan cuáles son los nuevos medicamentos que pueden descubrirse. Es probable que, por ejemplo, los productos naturales sigan siendo una fuente importante de nuevos bloques estructurales químicos para su utilización subsiguiente en la tecnología de química combinatoria.

Estado actual de los conocimientos y aplicaciones futuras

Actualmente la mayoría de las compañías farmacéuticas disponen de medios para aplicar la química combinatoria. El número total de compañías farmacéuticas que cuentan con la química combinatoria como parte de su base tecnológica es, actualmente, de unas 200. Si observamos una panorámica de la química combinatoria podremos ver que ha surgido una nueva industria en la que se integran las empresas basadas exclusivamente en esta tecnología. Las cantidades de dinero invertidas en esta industria son considerables: el capital que han movido las compañías de química combinatoria en EE.UU. fue de alrededor de 600 millones de dólares en 1996 (por comparación, entre Julio de 1994 y Junio de 1995, las empresas de biotecnología de EE.UU. movieron aproximadamente 3,5 veces esta cantidad). Teniendo en cuenta que la química combinatoria es un desarrollo muy reciente, la cantidad de capital invertido en ella es notable. La rentabilidad de las inversiones dependerá de la cantidad de nuevos productos y aplicaciones que pueda crear la química combinatoria y de cuándo puedan aparecer. En este momento no es posible predecir cuál será la importancia de esta tecnología desde el punto de vista financiero. Sin embargo, las expectativas son altas si se considera hasta qué grado se están mostrando ya resultados prometedores.

Las compañías farmacéuticas ya tienen en fase de ensayo clínico los primeros medicamentos diseñados por química combinatoria. Se trata de productos destinados a combatir los dolores producidos por el cáncer, la jaqueca y la arteriosclerosis. Los ensayos sugieren que parece probable que se cumpla la promesa de acortar el tiempo de aparición en el mercado. La aprobación para la comercialización de medicamentos desarrollados por química combinatoria parece ser sólo cuestión de tiempo. Aunque la química combinatoria se ha utilizado hasta ahora mayoritariamente en el sector farmacéutico, esta tecnología afecta también a otros sectores. Recientemente, el sector de productos agroquímicos ha empezado a emplear técnicas de química combinatoria para buscar nuevos compuestos líderes, por ejemplo insecticidas y fungicidas. Es lógico que este sector siga al de los productos farmacéuticos en al adopción de técnicas de química combinatoria. En ambos sectores es importante el examen rápido de grandes cantidades de compuestos en cuanto a su actividad biológica.

El punto de interés es que estas aplicaciones de las técnicas de química combinatoria se están difundiendo a otras áreas, distintas de aquéllas donde se busca alguna clase de actividad o de efectos biológicos. Actualmente, esta tecnología también se está aplicando a la investigación de nuevos materiales. Recientemente, algunos investigadores de EE.UU. han podido aplicar con éxito la química combinatoria en sus investigaciones sobre materiales superconductores a altas temperaturas. Los investigadores prepararon una biblioteca de materiales basada en elementos seleccionados en función de su superconductividad. Esta tecnología también se ha utilizado para diseñar baterías de capa fina, nuevos cristales líquidos para pantallas planas o nuevos catalizadores. El aspecto crucial de la química combinatoria parece ser actualmente su capacidad para combinar una serie casi infinita de sustancias y examinarlas en función de cualquier característica, que no tiene que ser precisamente la actividad biológica.

En conclusión, la química combinatoria desempeña actualmente, y seguirá desempeñando, un papel importante en el campo de los productos farmacéuticos, los productos agro-químicos y los nuevos materiales. No obstante, debemos señalar que estos no son los únicos frutos de la química combinatoria. La robótica y los software especializados también deben considerarse como aplicaciones importantes de desarrollo de esta tecnología.

Biotecnología y química combinatoria en EE.UU.

En EE.UU. existe una estrecha conexión entre la estructura industrial de la biotecnología y la química combinatoria. En lo últimos años es incluso habitual que muchas empresas de biotecnología contraten no sólo biólogos (biotecnólogos) sino también químicos especializados en química combinatoria. Existen buenas razones para ello: también desde un punto de vista tecnológico, existen conexiones que describiremos a continuación.

En primer lugar, la biotecnología sirve a la química combinatoria como proveedor de nuevos objetivos. A lo largo de las dos últimas décadas, las compañías de productos farmacéuticos y de biotecnología han dirigido sus trabajos hacia el esclarecimiento de los mecanismos biológicos en los que se basan las enfermedades. El Proyecto del Genoma Humano ha desempeñado un papel clave en esta operación. Esta investigación ha aportado nueva información referente a nuevos objetivos biológicos hacia los que se podrían dirigir posiblemente nuevos medicamentos. Ya hemos mencionado que esta disponibilidad de nuevos objetivos fue uno de los desencadenantes del desarrollo de la química combinatoria. El hecho de que las compañías de química combinatoria se establezcan exclusivamente para investigación dirigida hacia objetivos genéticos específicos (por ejemplo, implicados en el cáncer), indica claramente la conexión entre biotecnología y química combinatoria.

La segunda conexión entre biotecnología y química combinatoria es de mayor importancia para la argumentación que queremos exponer más adelante en este artículo. La química combinatoria se ha desarrollado realmente a partir del éxito de una de las tecnologías básicas de la biotecnología: la biología molecular. La química combinatoria sólo apareció después de que la biología molecular se convirtiera en una disciplina por derecho propio, hace unos 25 años. De hecho, la primera generación de bibliotecas combinatorias se enfocó sobre todo hacia los péptidos y los oligonucleótidos, debido a la existencia de sintetizadores/analizadores automáticos de ácidos nucleicos y de péptidos. La investigación biotecnológica constituyó un impulso importante para el desarrollo de estos equipos. Desde entonces, el enfoque de la química combinatoria se ha desplazado hacia los materiales orgánicos para el diseño de medicamentos; debido a consideraciones de disponibilidad, los péptidos están lejos de ser un medicamento oral ideal.

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Cuadro 1: Técnicas combinatorias

La química combinatoria emplea diferentes aproximaciones para sintetizar grandes cantidades de compuestos que pueden examinarse a continuación mediante técnicas rápidas. Una de las vías más importantes para sintetizar una biblioteca combinatoria (colección de compuestos) es la síntesis por escisión y mezclado (split and mix) que se explica con mayor detalle en la figura siguiente.

(Gráfico omitido)

FIGURA 1: SÍNTESIS COMBINATORIA DE ESCISIÓN Y MEZCLADO

1. En un conjunto de recipientes de reacción separados se encuentra un material portador ("resina"). Sobre cada material portador va fijado un bloque estructural químico diferente (en la figura: A, B, C, etc.)

2. Se añade el segundo bloque, G

3. Se mezclan los compuestos resultantes de la etapa B y después se dividen en tres recipientes de reacción separados.

4. Se añaden tres bloques estructurales diferentes: H, I, J. El resultado son 18 compuestos diferentes.

Es importante observar que, en general, los químicos no parten de fragmentos moleculares de algún tipo determinado. Si buscan un nuevo líder, partirán de una amplia selección de bloques estructurales interesantes para combinarlos en una biblioteca extensa. Sin embargo, si el propósito es optimizar un líder ya existente, crearán una biblioteca más específica, compuesta por bloques estructurales relacionados con el líder ya establecido. Ambas operaciones, creación y optimización de líderes, son factibles con la química combinatoria.

Las enormes cantidades de candidatos potenciales a medicamentos requieren también técnicas que faciliten el examen rápido de la actividad de los compuestos. Técnicas tales como el Examen de Alto Rendimiento (High Throughput Screening, HTS) hacen posible examinar la actividad de los compuestos en un tiempo limitado.

Con la química combinatoria y la HTS han evolucionado conjuntamente una serie de técnicas de automatización y de informatización que facilitan el manejo de grandes cantidades de sustancias (datos sobre ellas). Por ejemplo, en química analítica se necesitaban cambios para poder determinar la posible actividad de los compuestos a una escala mucho mayor que antes. Para este fin, desde una perspectiva de costes, no resultaba posible multiplicar el uso de los procedimientos analíticos establecidos. Así pues se han desarrollado para ello robots que pueden sintetizar automáticamente cantidades enormes de compuestos así como ensayar la actividad específica de los mismos. Pero la automatización de los procedimientos establecidos no es el único cambio de técnica analítica promovido por la química combinatoria. Los desarrollos recientes muestran técnicas analíticas más avanzadas tales como el uso de una combinación de microchips y de sustancias químicas para medir la actividad de los candidatos a medicamentos.

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¿Por qué es importante señalar que la química combinatoria se ha desarrollado a partir de la biotecnología? Las publicaciones más recientes revelan que, en comparación con Europa (1-2 compañías), la mayoría de las compañías de química combinatoria se localizan en EE.UU. (40-50 compañías). Este hecho no puede ciertamente explicarse por debilidad de la industria química europea, ya que es, tradicionalmente, muy fuerte. Aunque todavía no existe investigación científica sobre este asunto, la conexión entre biotecnología y química combinatoria, anteriormente mencionada, sugiere otra explicación. La posición predominante de EE.UU. en biotecnología y el número mucho mayor de pequeñas empresas de biotecnología podrían haber sido el factor decisivo que ha dado también a EE.UU. la primacía en química combinatoria. Podríamos observar aquí un "efecto de segunda generación" para la débil posición de Europa en biotecnología, que está ampliamente reconocida. Dicho efecto es tanto más grave en cuanto que la química combinatoria puede llegar a ser un nuevo e importante sector de alta tecnología. Esto es cierto, si tenemos en cuenta que otras tecnologías avanzadas, como el software y la robótica están estrechamente conectados con la química combinatoria y que ésta se va desplazando hacia otros campos de aplicación.

Respuesta de Europa a las tendencias impulsadas en EE.UU.

Si la química combinatoria es una tecnología fundamental de futuro para las compañías farmacéuticas, las compañías europeas no pueden permitirse quedarse rezagadas. El sector privado europeo ha respondido en consecuencia. Aparte de iniciar sus propias actividades, las compañías europeas han actuado adquiriendo empresas de química combinatoria radicadas en EE.UU. En este momento, la compra de Affymax, un líder en química combinatoria, por 533 millones de dólares, por parte de la compañía de productos farmacéuticos Glaxo es la mayor de estas adquisiciones. En el campo de los productos agroquímicos se están estableciendo modalidades de cooperación entre pequeñas empresas de química combinatoria y grandes corporaciones, en forma de adquisiciones o de convenios dirigidos hacia un objetivo concreto.

Unas pocas compañías e instituciones europeas están implicadas en la formación de consorcios, con amplia base en EE.UU., en los que se comparten los recursos críticos entre los socios para lograr un desarrollo eficaz de nuevos productos. Estos desarrollos muestran una vez más la conexión con la biotecnología, porque la formación de consorcios es un desarrollo que ya se estaba llevando a cabo desde hace algún tiempo en biotecnología. De hecho, los consorcios en biotecnología y química combinatoria están, a veces, estrechamente relacionados o, incluso, superpuestos. La formación de consorcios constituye un fenómeno especialmente interesante desde el punto de vista del desarrollo futuro de la química combinatoria. En la bibliografía sobre innovación está ampliamente reconocido que la formación de redes es un factor importante para configurar la tecnología y la innovación. El hecho de que, actualmente, las redes estén formadas sobre la base de compañías de EE.UU. influirá seguramente sobre el panorama futuro de la química combinatoria.

Implicaciones políticas

¿Qué significado tiene todo esto para la política desde un punto de vista europeo? Se reconoce generalmente que las pequeñas empresas ("especializadas") de biotecnología han sido y son de gran importancia para el desarrollo de esta disciplina. Europa no tiene el gran número de empresas especializadas en biotecnología que existen en EE.UU. Si es correcta nuestra hipótesis sobre el papel de las empresas de biotecnología en el desarrollo de la química combinatoria, entonces la existencia de dichas empresas parece tener doble importancia: no sólo para el desarrollo de la biotecnología sino también para su derivación tecnológica, en este caso en forma de química combinatoria.

De todo ello deberíamos deducir dos lecciones: primero se destaca de nuevo muy claramente la importancia de una política dirigida a estimular la aparición de empresas especializadas en biotecnología. Sin embargo, puede que no resulte demasiado fácil actualizarse en el campo de la química combinatoria mediante el fomento de empresas de biotecnología porque la tecnología combinatoria es una tecnología de "segunda generación", es decir, una derivación de un sector ya establecido.

La segunda lección se deriva de este punto. Históricamente, la política de biotecnología en Europa ha estado, comprensiblemente, muy influida por el debate público sobre la biotecnología y sus aspectos éticos. Puesto que, indudablemente, había que tener en cuenta la opinión pública, esta circunstancia obligó a los responsables de las políticas a proceder con lentitud y precaución en el terreno de la biotecnología. Este podría ser uno de los factores que han contribuido a la actual posición de debilidad de Europa respecto a esta tecnología. Este artículo describe uno de los posibles retrasos de la posición de Europa en biotecnología, que es haber quedado fuera del núcleo de los desarrollos que constituyen una derivación de la biotecnología. Ello plantea un dilema difícil para los políticos: retardar el curso del desarrollo de una tecnología podría dar lugar a que ya no se pueda abordar otra tecnología que surja en el futuro como derivación de la primera. Esto puede ser especialmente gravoso si la tecnología derivada es capaz de producir nuevos medicamentos que suelen ser muy apreciados por el público. No existe una respuesta definitiva para resolver este dilema. Sin embargo, lo menos que podemos decir es que la idea de invertir para garantizar una base tecnológica mínima en un sector, que no goza de un amplio apoyo de la opinión pública, tiene, al menos, un argumento a su favor: dejar abierta la posibilidad de explotar en el futuro las posibles tecnologías derivadas.

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Palabras clave

Química combinatoria, biotecnología, política tecnológica

Referencias

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Thayer, A. Monsanto to buy seed corn producer, makes agchem discovery deal. Chemical & Engineering News. 13 Enero, 1997, p. 6-7.

Agradecimientos

El autor agradece a Kay Beese (IPTS) su valiosa colaboración

Contactos

Chris Tils, IPTS, tel. + 34 5 44 88 229, fax: + 34 5 44 88 279, correo electrónico: chris tils@jrc.es

Sobre el autor

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Chris Tils es investigador Principal en el IPTS. Es responsable de las actividades implicadas en el proyecto del IPTS "Biotecnología Moderna y Mejora Ecológica de la Industria", que forma parte de las actividades del instituto en materia medio-ambiental. Su formación es de Ingeniero de Alimentación. Ha trabajado en el Instituto Rathenau y en la Oficina Holandesa de Evaluación Tecnológica, en el campo de la Biotecnología y en el de la Sanidad. Su área principal de investigación es la relación entre política e innovación medioambiental.