Farmacogenómica: Fármacos personalizados y medicina personalizada

Introducción

El desarrollo de modernos fármacos es un proceso complejo. El primer paso es la identificación de un objetivo molecular adecuado para la acción del fármaco. Esto requiere una revisión de las innumerables posibilidades sugeridas a partir de los resultados de la secuenciación génica, por ejemplo, del Proyecto Genoma Humano. La validación tiene por objetivo estudiar la relación entre una secuencia determinada y ciertas enfermedades específicas. Después es necesario aclarar cómo se regula la actividad de la secuencia génica, su importancia fisiológica y la interacción de los productos que codifica. Los avances en genómica (el análisis sistemático de todo un genoma) terminarán permitiendo la identificación de los principios genéticos de la mayor parte de fenotipos patológicos y no patológicos(1). También redefinirán la comprensión y las definiciones tradicionales de las enfermedades.

A medida que las herramientas para identificar y comprender las enfermedades se van haciendo más sofisticadas y precisas, está claro que también se tienen que ofrecer tratamientos más específicos. Es necesario desarrollar fármacos que sean lo suficientemente precisos como para incidir en un único gen de una familia de genes, de lo contrario, `se crea un martillo pilón en vez del láser que sería necesario¿ (Cooke, 1998).

La farmacogenómica tiene por objeto explorar la respuesta de los pacientes ante los nuevos fármacos y hace de puente entre el descubrimiento de genes y el desarrollo de fármacos

La farmacogenómica tiene por objeto explorar si los pacientes responden a los nuevos fármacos y cómo. Pretende hacer de puente entre el descubrimiento de genes y el desarrollo de fármacos y es de aplicación inmediata en los estudios clínicos de los fármacos ya existentes. El rápido desarrollo de la información y la tecnología está estimulando un enorme progreso en este campo (Lin, 1996). Un resultado importante de la investigación en esta área es el desarrollo de pruebas diagnósticas que ayudan a identificar el fármaco adecuado para un individuo en particular.

Las ventajas de tales análisis son obvias: los pacientes evitan exploraciones para encontrar el método de tratamiento óptimo que suponen riesgo, son dolorosas y suelen ser largas. Un análisis rápido contribuye a evitar efectos secundarios perjudiciales. El descubrimiento y análisis sistemático de la variedad genética en la respuesta a los fármacos también debería dar lugar a un desarrollo farmacológico más rentable. Dado que el 80% de los compuestos fracasan en los ensayos clínicos y que la industria gasta entre 500 y 700 millones de dólares para aprobar un nuevo fármaco, podrían obtenerse considerables beneficios (Housman, 1998). La prescripción basada en un instrumento rápido y preciso de identificación de enfermedades podría también reducir los costes de los tratamientos. "Con este avance en tecnología molecular y las implicaciones financieras de los resultados obtenidos, realizar el genotipo de los pacientes antes de prescribir ciertas terapias farmacológicas es probable que se convierta en algo habitual" (Prows, 1998).

El National Institute for Health de Estados Unidos ya ha puesto en marcha un programa de 36 millones de dólares para detectar polimorfismos de nucleótidos únicos, los denominados SNP(2), que se pueden utilizar para caracterizar la respuesta a los fármacos, la sensibilidad a las enfermedades y para estudiar la genética de poblaciones (Stix, 1998).

Nuevos enfoques terapéuticos

La mayor parte de los fármacos terapéuticos sufre un proceso de biotransformación que tiene lugar, por ejemplo, en el hígado. De forma típica, en un proceso que consta de una o dos etapas, las enzimas transforman las moléculas lipófilas del fármaco en un metabolito más hidrosoluble, que habitualmente representa la forma activa del fármaco. Estos metabolitos posteriormente se metabolizan y se eliminan del organismo.

La mayor parte de los fármacos son eliminados del organismo por el hígado, donde las enzimas los transforman en metabolitos que se pueden excretar. Las diferencias en la dotación genética pueden introducir variaciones en estos enzimas y en la forma en la que cada individuo metaboliza el fármaco

Esta ruta idealizada, como depende de la actividad de los biocatalizadores, viene determinada por parámetros genéticos. Pequeñas diferencias o mutaciones en la dotación genética, los denominados polimorfismos, pueden producir modificaciones en los enzimas que codifican. Estas modificaciones pueden ser después las responsables de la actividad enzimática alterada; el genotipo determina el fenotipo.

Se han descrito tres fenotipos diferentes de respuesta a los fármacos (Johanson, 1993).

Metabolizadores extensivos, que representan la población `normal¿.

Metabolizadores lentos, que muestran poca o nula capacidad de metabolización de un fármaco.

Metabolizadores ultraextensivos, que metabolizan un fármaco mucho más deprisa que la población `normal¿.

Tanto los metabolizadores lentos como los ultraextensivos muestran concentraciones plasmáticas anormales del fármaco y sus metabolitos. Los que no son capaces de metabolizarlos pueden acumular dosis elevadas, que pueden ser tóxicas. Los metabolizadores ultraextensivos no suelen mostrar respuesta clínica en absoluto debido a su tendencia a eliminar los fármacos del organismo antes de que puedan hacer efecto.

Los análisis bioquímicos permiten examinar el fenotipo del paciente. Pero estas pruebas, que determinan la tasa de metabolización de un fármaco, son complicadas y a menudo no se puede excluir el riesgo de reacciones adversas al fármaco (Prows, 1998). Las condiciones externas, como las interacciones medicamentosas o el proceso general de la enfermedad, pueden influir y distorsionar la prueba.

Los análisis genéticos no tratan de detectar los síntomas de una alteración genética. Pretenden detectar la propia alteración genética para, a partir de ella, poder extrapolar conclusiones sobre el fenotipo

Los análisis genéticos pueden evitar este problema. No pretenden detectar los síntomas producidos por una alteración genética, sino detectar la propia alteración genética. En un proceso posterior, esta información se puede utilizar para extraer conclusiones sobre el fenotipo.

Un nuevo camino para la medicina personalizada

Por ahora, el estudio del genotipo sólo se realiza en investigación. No obstante, muchas empresas están desarrollando análisis genéticos con fines farmacológicos. En su revisión de las implicaciones clínicas de fármacos basadas en diferencias genéticas, David Prows de la Universidad de Cincinnati estima que el estudio del genotipo se va a convertir en una herramienta aceptada en los próximos cinco años (Prows, 1998).

La posibilidad de estudiar el genotipo de los pacientes para estimar el riesgo de reacciones adversas a los fármacos podría preparar el terreno para un modelo de asistencia sanitaria más centrado en el paciente. Los métodos y ensayos desarrollados por la farmacogenómica harán posible la identificación de grupos de pacientes que reaccionarán positivamente a los fármacos prescritos. Se identificarán fármacos-diana según las enfermedades y se utilizarán para "desarrollar fármacos extremadamente eficaces y ampliamente tolerados, que se puedan prescribir a una población lo más amplia posible. Los nuevos productos farmacéuticos se podrían comercializar junto con el equipo para realizar la correspondiente prueba diagnóstica, de forma que sea posible la prescripción selectiva del fármaco" (Housman, 1998).

La denominada `medicina personalizada¿ supondrá el desarrollo de fármacos mucho más a la medida, que irán acompañados del equipo para realizar el análisis genético con el fin de permitir la prescripción selectiva

Junto con los nuevos avances en análisis de proteínas, en los que será posible analizar miles de muestras de forma simultánea, se pueden prever nuevos enfoques integrados en cuanto a diagnóstico. Las nuevas tecnologías de fabricación y los avances en la automatización servirán de apoyo a mejoras en el diagnóstico. Las tecnologías de miniaturización y microfabricación harán que este nuevo tipo de biosensor sea adecuado para la automatización o incluso para su implantación en el organismo humano. Esta última posibilidad permitirá la vigilancia en línea de los pacientes de alto riesgo. Con el fin de detectar las pequeñísimas diferencias en el genoma humano, responsables de enfermedades o de la variabilidad en la respuesta a los fármacos, pronto habrá microchips en el mercado, los denominados chips SNP. Definitivamente "marcarán el comienzo de una medicina personalizada" (Schmidt, 1998).

Las tecnologías de miniaturización y microfabricación permitirán la comercialización de nuevos tipos de biosensores para vigilar a los pacientes de riesgo y comprender el papel de las pequeñísimas diferencias en el genoma humano

Se estima que cada año se gastan en Estados Unidos entre 1.600 y 4.200 millones de dólares en el tratamiento adicional de las reacciones adversas (Classen, 1997), y que en 1994 pueden haber sido la causa de unas 100.000 muertes (Lazarou, 1998). Los análisis genéticos podrían ayudar al médico a evitar algunos de estos riesgos y así el tratamiento de los pacientes sería más efectivo. Los análisis de este tipo también garantizarían a los pacientes una mayor información para ayudarles a tomar decisiones que afectan a su salud. Tales tecnologías y procedimientos evitarán las medidas de ensayo y error a largo plazo y pueden reducir enormemente los costes y los riesgos. Antes de administrar un nuevo fármaco se podría reconocer al paciente, e incluso durante el tratamiento. Esto podría, por tanto, fortalecer el papel de la atención primaria, dado que un diagnóstico más preciso puede reducir la necesidad de consultar a los especialistas.

En Estados Unidos, estos modelos de atención sanitaria dirigida se han previsto para el año 2008 (Poste, 1998) e incluyen:

perfil genético y farmacogenómico, para identificar personas con riesgo de padecer enfermedades graves a causa de su predisposición genética

diagnóstico, como complemento y apoyo a los análisis genéticos

tarjetas inteligentes para almacenar la información sobre el paciente

aplicaciones de las bases de datos a la investigación, el desarrollo y la atención sanitaria

asesoramiento en genética clínica

protocolos eficientes de gestión de las enfermedades destinados a la terapia profiláctica, la modificación de los hábitos de vida y la vigilancia.

Aunque este modelo parece estar bastante hecho a la medida del mercado sanitario de Estados Unidos, algunos aspectos podrían aplicarse también a los sistemas sanitarios europeos. La biotecnología, la microtecnología, la nanotecnología y las tecnologías de la información impulsarán nuevos avances en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades.

Sin embargo, a pesar de las prometedoras tendencias beneficiosas que se prevén en el área de la farmacogenómica y la capacidad de personalizar tratamientos y fármacos, han surgido algunas cuestiones que preocupan. Unas terapias y unos fármacos demasiado dirigidos pueden hacer que la medicina y la farmacia se alejen de su objetivo, que es encontrar tratamientos para tanta gente como sea posible: la farmacogenómica no se debería utilizar para seleccionar a la gente que es `genéticamente correcta¿ para las medicinas que los laboratorios farmacéuticos quieren vender (Schmidt, 1998).

La farmacogenómica no se debería utilizar para seleccionar a la gente que es `genéticamente correcta¿ para las medicinas que los laboratorios farmacéuticos quieren vender

Esta tendencia sería preocupante. Sería una fuente de nuevas enfermedades "raras"(3), y posiblemente daría origen a la "discriminación terapéutica" de los pacientes con enfermedades y genotipos caros de tratar.

Otros expertos, no obstante, piensan que estos temores son infundados. Sostienen que tanto el genoma como las enfermedades de los seres humanos son lo bastante polimórficos como para que esos procesos tengan pocas posibilidades de producirse. El desarrollo de productos nicho para estos mercados podría ser un mercado interesante para las PYME, dado un marco legal adecuado que respetara la propiedad intelectual.

En Estados Unidos, la presión ejercida por los pacientes dio origen en 1983 a la Ley sobre Fármacos Huérfanos, para estimular su desarrollo, ya que la industria, por razones económicas, no puede desarrollar estos fármacos sin incentivos. En 1999, el Parlamento Europeo aprobó, en primera lectura, el Reglamento Europeo sobre productos medicinales huérfanos, que puede entrar en vigor a mediados del año 2000 en los estados miembros de la UE. Dada la importancia atribuida a las enfermedades raras, se obtendrá un elevado número de fármacos huérfanos, pero además, también se podrá entender mejor el origen genético de muchas enfermedades más frecuentes.

Implicaciones éticas, jurídicas y sociales

La información originada por los análisis farmacogenómicos, a la vez que potencialmente valiosa para el tratamiento médico, también se puede utilizar fuera de contexto para fines contrarios a los intereses de los pacientes. Los intereses de los profesionales sanitarios, que -con la mejor de las intenciones- quieren ejercer una medicina personalizada y basada en pruebas, pueden ser contrarios a los de las compañías de seguros, que quieren reducir sus riesgos. El riesgo es una discriminación genética de los individuos que, aunque estén sanos, pueden estar genéticamente predispuestos a diferentes enfermedades. Por ejemplo, a Paul Seymur, de la Facultad e Instituto de Actuarios de Gran Bretaña, le preocupa que un análisis con resultado positivo para la enfermedad de Alzheimer pueda crear una "infraclase que no tenga derecho a ser asegurada" (Financial Times, 1997).

La información producida por los análisis farmacogenómicos, aunque sea potencialmente valiosa para el tratamiento médico, también se puede utilizar fuera de contexto para fines contrarios a los intereses de los pacientes

La capacidad para detectar diagnósticamente el perfil genético y la predisposición de las personas a ciertas enfermedades producidas por contaminantes medioambientales o relacionados con el puesto de trabajo, por ejemplo, hace surgir la cuestión de la confidencialidad de estos datos y de la posible obligación de revelarlos a las compañías de seguros de vida o a terceros. Los dos ejemplos siguientes muestran que la comunicación incluso de una información inicialmente inocua puede a la larga tener consecuencias de gran alcance:

Se sabe que algunas personas son "acetiladores lentos". Los acetiladores lentos sufren reacciones adversas ante ciertos anestésicos utilizados en cirugía. Estas reacciones adversas pueden ser graves o incluso mortales. Para los pacientes y los médicos, un análisis genético que determine el riesgo de reacción adversa es, por tanto, muy útil y puede salvar la vida. Pero al mismo tiempo, las compañías de seguros también pueden estar interesadas en los resultados del análisis. Se sabe que las mujeres "acetiladoras lentas" -en ciertas circunstancias- tienen mayor riesgo de padecer cáncer de mama (Schmidt, 1998).

El estudio del genotipo del gen "apoE" muestra otro ejemplo de este tipo de implicaciones cruzadas. El gen "apoE" codifica una proteína implicada en el metabolismo del colesterol. La ingesta de colesterol y su correcto metabolismo están directamente relacionados con el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. Por tanto, estudiar los genotipos "apoE" tiene una importancia diagnóstica para su detección, sobre todo en la evaluación del riesgo de enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, también existen algunas pruebas de que los portadores de cierto tipo de alelo "apoE" tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer.

Saber o no saber

Estos dos ejemplos muestran el tipo de conflictos que pueden surgir en el futuro próximo. La farmacogenómica ayudará definitivamente a precisar muestras herramientas médicas y farmacéuticas. Los fármacos serán más precisos y eficientes, el riesgo de efectos secundarios tóxicos será menor. Pero al mismo tiempo, habrá cada vez mayor cantidad de información que se utilizará con diferentes fines. Como se ha visto anteriormente, algunas `enfermedades¿ que parecen no tener nada en común desde el punto de vista fenotípico, están fuertemente relacionadas a nivel genético. Por eso es posible que los pacientes se enteren de forma accidental de que portan un gen que en un futuro puede tener consecuencias para su salud. Ello se agrava por el hecho de que la información no sólo afecta a la vida del propio paciente, sino también a la de sus familiares. Así la persona afectada puede verse forzada a decidir si debe informar o no a su familia. Los pacientes pueden desear mantener en secreto la información proporcionada por el análisis, incluso aunque sea una información importante para sus familiares. Es posible que para algunas personas sea muy duro enfrentarse a esta situación y necesiten ayuda de profesionales especializados.

Como la información genética se hereda, la persona afectada tendrá que decidir si sus familiares deben conocer la información o no

Educación y formación

El rápido avance de la investigación en esta área hace difícil mantener el ritmo necesario en la enseñanza y formación de los profesionales sanitarios especialistas en genómica. La falta de experiencia y de competencia para comprender las implicaciones clínicas de la genómica puede suponer un obstáculo para que la introducción de estas nuevas tecnologías sea satisfactoria (Poste, 1998).

Formar a los profesionales sanitarios sobre las implicaciones y el posible impacto de los análisis farmacogenéticos es de enorme importancia para asegurar la correcta evaluación de los datos recogidos y evitar las prácticas incorrectas y el uso indebido. Dando por supuesto que aumentará el número de análisis genéticos para detectar enfermedades y características fisiológicas, la necesidad de más médicos especializados y de asesores genéticos es obvia. Pero es necesario definir el papel de los asesores genéticos. Sus tareas podrían ser examinar el valor de un análisis en un caso particular y aconsejar si tiene sentido y qué información se va a obtener. Podrían analizar y evaluar el resultado del análisis junto con los expertos del laboratorio o la empresa que hace el análisis (Euroscreen, 1998). El asesor genético podría asesorar y prestar apoyo tanto a los médicos como a los pacientes. También podría ser de su competencia la prevención de las prácticas incorrectas tanto en la aplicación de los análisis como en el tratamiento de los datos.

Formar a los profesionales sanitarios sobre las implicaciones y el posible impacto de los análisis farmacogenéticos es de enorme importancia para asegurar la correcta evaluación de los datos recogidos y evitar las prácticas incorrectas y el uso indebido

El tratamiento de los datos es muy importante para la aceptación de la terapia basada en la genética. Es crucial confiar en la nueva tecnología, dado que se han producido debates con una elevada carga emocional sobre los organismos modificados genéticamente de importancia para la agricultura y la producción de alimentos. La percepción subjetiva de los riesgos y amenazas asociados a una determinada tecnología puede ser decisiva.

Es crucial confiar en la nueva tecnología, puesto que se han producido debates con una elevada carga emocional sobre los organismos modificados genéticamente de importancia para la agricultura y la producción de alimentos

Con el fin de evitar una reacción contraria serán necesarias normas y medidas protectoras para controlar el uso indebido de los datos personales y las prácticas incorrectas derivadas en los métodos de análisis. También será probablemente prudente que las herramientas para hacer el perfil del paciente no se comercialicen prematuramente y sin una validación rigurosa(4) (Poste, 1998).

Conclusiones

Los avances en la genómica conducirán al desarrollo de varios análisis genéticos de aplicación en la práctica médica. Ampliarán el abanico de herramientas disponibles para los médicos y complementarán los métodos de diagnóstico. La farmacogenómica ayudará a evitar la prescripción de fármacos potencialmente tóxicos, producirá diagnósticos más rápidos y permitirá la identificación de terapias más efectivas.

Para los responsables políticos, sin embargo, existen diversos puntos importantes en cuestión sobre estos avances:

Privacidad y confidencialidad genética

Para salvaguardar los posibles beneficios de los nuevos análisis genéticos y para permitir su uso óptimo por parte de la sociedad, una mayor educación e información no sólo es útil sino esencial. Será necesario un diálogo social amplio sobre cómo poner en práctica estos nuevos avances de forma aceptable, discutiendo incluso los asuntos referentes a privacidad y confidencialidad. Son necesarias unas directrices y unas políticas claras para evitar que se desperdicie el enorme potencial de la genética humana.

Educación y formación

En contraste con la mayoría de los análisis realizados en laboratorios clínicos con sangre u otros líquidos o tejidos biológicos, los análisis genéticos pueden requerir asesoramiento anterior o posterior al análisis. Al aumentar el número de análisis existentes, aumentará la necesidad de asesores genéticos con una buena formación.

Garantía y revelación de la información

Es necesario regular la revelación de la información genética. Otra cuestión importante es el problema de que en el futuro pueden surgir otras conclusiones, todavía desconocidas, a partir de los resultados de los análisis de hoy.

Acceso igualitario a los análisis genéticos

La disponibilidad de los análisis genéticos con diversos fines afectará a los costes de la asistencia sanitaria. Los nuevos métodos implican claramente costes adicionales al sistema de financiación. Es necesario estudiar la cuestión de si la utilidad clínica de la información recogida será suficiente para justificar un pago adicional. Las medidas políticas deberían garantizar que la tendencia positiva hacia una medicina personalizada para muchos no acabe en la exclusión social de otros.

Palabras clave

farmacogenómica, análisis genético, privacidad, fármacos huérfanos

Notas

1- Un fenotipo se define como las características externas que resultan de las interacciones entre los genes y el medio ambiente. El genotipo se define como las características reales del ADN responsables de cada atributo. (genotipo + ambiente = fenotipo).

2- Los polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP) son mutaciones en un único par de bases que se producen con una frecuencia mayor del 1% en la población humana. En el genoma humano se estima que se pueden producir entre 6 y 30 millones de SNP en cada variación.

3- Las enfermedades raras se presentan con una incidencia muy baja en los grupos de población. Muy a menudo, por razones económicas, no existe, o casi, tratamiento para ellas. La mayor parte de las denominadas enfermedades raras tienen origen genético, y muchas pueden ser producidas por una mutación en un único gen que, en este momento, puede ser conocido o no. En cuanto al resto, cada vez se hace más patente que muchas de las personas que terminan enfermando lo hacen como resultado de una predisposición genética. Se han identificado alrededor de 5.000 enfermedades raras diferentes en todo el mundo, y Europa, con su gran variedad de grupos de población, padece un elevado número de ellas.

4- La necesidad última de validación técnica de los análisis genéticos ya ha sido objeto de un artículo en The IPTS Report (IPTS Report 1999, número 35) Kristoffersson, U., Rosen, K-E., y Sorup, P., (1999) Fomento de un acceso igualitario a los servicios de ensayos genéticos de alta calidad en la UE mediante el desarrollo de normas europeas, IPTS Report, 35: 22-26.

Referencias

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Stix, G., Personal Pills; Scientific American, Vol.: 10, 1998.

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Poste, G., Molecular Medicine and Information-based Targeted Healthcare; Nature Biotechnology 1998, Vol. 16 Suplemento, pp19-21.

Financial Times, Nov. 7, 1998.

Ethics of genetic screening, Commercialisation - Topics For Reflection: EUROSCREEN, Número 10, Otoño 1998.

Contacto

Thomas Münker, IPTS

Tel.: +34 95 448 83 19, fax: +34 95 448 83 26, correo electrónico: tomas.münker@jrc.es

Sobre el autor

Thomas Münker trabaja en el IPTS como científico visitante desde julio de 1998 y coordina el Grupo de Ciencias de la Vida del Proyecto "Futuros". Estudió Biología en Frankfurt/Main, Alemania, y es doctor en Genética Humana por DECHEMA eV. Antes de trabajar en el IPTS fue jefe de proyecto en el Centro de Investigación sobre el Medio Ambiente (UFZ) de Leipzig, donde fundó el Centro de Biotecnología Medioambiental (UbZ).

The IPTS Report, is the refereed techno-economic journal of the IPTS,edited by D. Kyriakou, published monthly in English, French, German and Spanish.