Defectos congénitos y discapacidad

AutorNicolás Jouve de la Barreda
CargoUniversidad de Alcalá de Henares Departamento de Biología Celular y Genética Campus de la Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares (Madrid), Spain. Fax: +34 91 885 4799 e-mail: nicolas.jouve@uah.es
Páginas408-422

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1. Introducción

La denominación defecto congénito hace referencia a algún trastorno que está presente ó acompaña a un bebé al nacer, aunque la manifestación fenotípica tarde más o menos tiempo en revelarse. De este modo, no todos los trastornos genéticos son congénitos en términos del momento de su manifestación, ni tampoco son anomalías genéticas congénitas en origen. Aunque se consideran congénitas las alteraciones que aparecen al nacer podrían estar ya presentes desde antes, en el embrión o en el feto, en cuyo caso en muchas ocasiones podrían llegar a manifestarse en el curso del embarazo, pero también podrían quedar ocultas hasta el nacimiento ó incluso transcurridas décadas de la vida. Así, un síndrome de Down se produce ya desde la concepción y se puede detectar a las pocas semanas del embarazo. Otras manifestaciones como la sordera o ceguera de nacimiento no son detectables en todos los casos hasta el momento de nacer y la enfermedad de Huntington, aun estando determinada genéticamente, pueden pasar décadas de la vida hasta que se manifieste.

Muchas enfermedades congénitas están relacionadas con mutaciones de sistemas monogénicos que dan lugar a variantes alélicas alteradas que codifican proteínas de función alterada ó no funcional. De hecho, los primeros hallazgos sobre la función de los genes empezaron a conocerse al observar la relación existente entre la herencia de una enfermedad y la modificación de una ruta metabólica relacionada con alguna sustancia, una proteína ó una Page 409 enzima relacionada con su papel funcional. En este sentido fueron pioneros los trabajos del médico inglés, Sir Archibald Garrod (1857-1936), que en 1909 descubrió la base hereditaria causante de determinadas enfermedades humanas asociadas a fallos metabólicos. De este modo, alguna variante de un gen que se heredaba mendelianamente alteraba una ruta del metabolismo al quedar eliminada la enzima que había de intervenir en el paso de una sustancia a otra. El fallo de una enzima necesaria para catalizar un paso en una ruta metabólica determina el bloqueo en el proceso fisiológico. Como consecuencia, se producirá la acumulación de determinadas sustancias en determinaos tejidos del organismo, ó en los fluidos corporales como la orina o la sangre de las personas afectadas. Este tipo de alteraciones fueron definidas como «errores congénitos del metabolismo». Garrod describió la existencia de mutaciones que alteraban la ruta metabólica de los aminoácidos fenilalanina y tirosina, dando lugar a la alcaptonuria, tirosinosis, idioecia fenilpirúvica y el albinismo, entre otras alteraciones.

Otro aspecto a considerar es el relativo al grado de importancia de la enfermedad genética. Ya el propio concepto de enfermedad o la consideración como tal de algo que emerge en el nacimiento puede ser muy relativo. El hecho de que aparezca una variación respecto a una norma no implica que se deba considerar como enfermedad en todos los casos. El propio desarrollo de la Genética Médica ha hecho que se vaya reconociendo la intervención de factores genéticos como causa de enfermedad en todas las edades, pero el avance de la Medicina en todas sus áreas a lo largo del siglo XX, especialmente en su vertiente terapéutica, ha hecho que se hayan producido patrones cambiantes de enfermedad. Enfermedades que en otro tiempo fueron incurables y de consecuencias drásticas para los pacientes, han dejado de serlo merced al conocimiento de la causa determinante y el desarrollo de nuevos tratamientos basados en la restauración de la función metabólica alterada. Para algunos de los parámetros que habitualmente se utilizan para caracterizar los defectos congénitos, como la mortalidad perinatal, el número real de casos con causa genética exclusiva ha permanecido constante. Sin embargo su contribución relativa a las cifras globales ha crecido, al haber disminuido las muertes infantiles debidas a otras causas, como las infecciones. En otros casos, como en las enfermedades crónicas de la vida adulta, parece haber aumentado la contribución de las alteraciones genéticas, como resultado de un alargamiento de la esperanza de vida, que da más oportunidades a la manifestación de una alteración, como puede ocurrir con las coronariopatías o la diabetes mellitus.

Los defectos congénitos se pueden sistematizar de acuerdo al momento de su aparición, como abortos espontáneos, en recién nacidos, durante la infancia ó en edad adulta. También se pueden clasificar atendiendo a la naturaleza de la causa que los determina: monogénicos, multifactoriales, teratogénicos1 ó epigenéticos. En Page 410 la explicación de los defectos congénitos que sigue tendremos en cuenta todos estos aspectos.

2. Defectos congénitos y abortos espontáneos

Los defectos congénitos pueden deberse a mutaciones monogénicas, como las que dan lugar a los «errores congénitos del metabolismo», ó a aberraciones cromosómicas o pueden ser debidas a una combinación de factores genéticos y/o ambientales, con patrones de herencia característicos de la herencia multifactorial. En su conjunto, los defectos congénitos constituyen la primera causa de mortalidad perinatal y la segunda causa de morbilidad de los países desarrollados, y pueden surgir de modo espontáneo durante el desarrollo o heredarse. Aproximadamente uno de cada seis embarazos termina en un aborto espontáneo y de ellos, casi la mitad se deben a anormalidades cromosómicas y la otra mitad a causas desconocidas, en cuya mayoría estarían implicadas las alteraciones monogénicas, las multifactoriales y las debidas a las alteraciones ambientales. Se estima que aproximadamente el 15% de los embriones humanos no llegan a término, aunque este valor sería probablemente más elevado de poder incluir los embarazos no detectados. De hecho, se sospecha que una proporción significativamente elevada de los abortos espontáneos, pueden deberse a defectos genéticos no detectados microscópicamente, incluidas muchas mutaciones de genes implicados en el desarrollo y la morfogénesis, como veremos más adelante. En la Tabla 1 podemos ver una estadística sobre la aparición de este tipo de alteraciones en los fetos y bebés por 1.000.000 de embarazos. Además, en los países de nuestro entorno, la frecuencia media de defectos congénitos es próxima al 3% entre los niños nacidos vivos

Tabla 1. Estadística sobre la relación entre las constituciones cromosómicas y la causa de inviabilidad en 1.000.000 de embarazos

1.000.000 de embarazos
850.000 nacidos vivos (85 %) 150.000 abortos espontáneos (15 %)
833.000 viables (83,3 %) 17.000 muertes perinatales (1,7 %) 70.000 aberraciones cromosómicas (7,5 %)*
5.165 aberraciones cromosómicas: 1849 aneuploidías en cromosomas sexuales: 1427c? + 422 ? 1113 trisomías autonómicas: 42 del cromosoma 13, 100 del 18 y 1041 del 21 758 translocaciones robertsonianas equilibradas 758 translocaciones recíprocas equilibradas 117 inversiones 500 aberraciones estructurales desequilibradas 39.000 trisomías: 3.510 del cromosoma 21 13.000 Turner 45,X0 12.750 triploides 3n=69 4.500 tetraploides 4n=92 5250 otros

El otro 7,5% son abortos de causa desconocida Page 411

Entre los defectos congénitos determinantes de aborto espontáneo cerca del 50% son de causa desconocida. En aquellos casos en que se puede determinar la causa, la mayor frecuencia corresponde a las anomalías cromosómicas (cerca del 25%), le siguen las alteraciones monogénicas (20%) y el resto se debe a la exposición a agentes teratógenos.

3. Genética del desarrollo y defectos congénitos

La Genética estudia el papel de los genes en la manifestación de los caracteres y la Embriología nos describe el proceso de los cambios morfogenéticos por los que transcurre el desarrollo de un nuevo ser en su etapa inicial. Es cada vez más evidente la relación entre determinados genes y las etapas morfológicas que se van manifestando fenotípicamente a lo largo del desarrollo embrionario. Recordemos que la constitución del genoma individual tiene lugar cuando se funden los pronúcleos de los gametos femenino y masculino en el cigoto, que debe entenderse como la primera realidad corpórea de una nueva vida. A partir de ese momento se sucede la expresión de genes responsables de cada etapa de desarrollo y de la diferenciación de las células. Las distintas formas del embrión, desde el cigoto, pasando por el estado de una bola de unas pocas células, la mórula, el blastocisto que anida en el útero (6º-9º día después de la fecundación), o la gástrula, que sobreviene después, no representan un cambio cualitativo en el embrión que se está desarrollando, sino morfológico y cuantitativo, en lo que al tamaño se refiere. Hacia el décimo cuarto día tras la fecundación se completa la formación de tres estratos celulares: ectodermo, mesodermo y endodermo y se inicia la morfogénesis. Tras quince días queda definido el plan general del cuerpo y da comienzo la organogénesis y la histogénesis.

Todo el proceso de desarrollo desde la concepción a la anidación y desde la gastrulación en adelante es dinámico y sucede sin solución de continuidad con la intervención diferencial de determinados genes, presentes desde la concepción pero que permanecen en silencio hasta el momento del desarrollo y el lugar del embrión en que les corresponde expresarse para determinar la aparición de un tipo de estructura.

La Genética del Desarrollo, es una rama joven de la ciencia de la herencia que explica los determinantes genéticos que intervienen en las transformaciones morfológicas observadas a lo largo del desarrollo de los seres vivos. Los avances en esta especialidad y el análisis de los genomas han puesto en evidencia que, en lo que afecta a las decisiones de organización corporal, en todas las especies multicelulares hay dos tipos de genes: los...

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