Cosechas destinadas a la producción de moléculas de alto valor añadido.¿ una alternativa sostenible para la agricultura?
| Cargo | IPTS |
Asunto:
El cultivo molecular, dirigido hacia el diseño y la producción de moléculas de alto valor añadido en plantas, puede resultar una valiosa alternativa con respecto a las técnicas clásicas y brindar nuevos beneficios para la agricultura. Hasta ahora las cosechas se han cultivado principalmente para la producción de materias primas en diversos sectores, tales como los productos alimenticios, el papel, la energía, la construcción, etc. También se han extraído moléculas farmacéuticas naturales importantes de las plantas. Modernas técnicas de la ingeniería genética brindan ahora nuevas oportunidades para el uso de plantas como fábricas químicas.
Relevancia:
Las implicaciones de política que presenta el uso de plantas para la producción de moléculas de alto valor añadido son múltiples. Entre ellas se destacan, primero, la clara oportunidad comercial para una producción más económica de drogas y otros compuestos químicos, como lo indica la escala de inversiones recientemente realizadas por la industria farmacéutica. Segundo, este nuevo proceso requiere una cuidadosa evaluación de riesgos y establecimiento de normas. Y tercero, este enfoque puede contribuir a aliviar las tensiones a las que está sometida la Política Agraria Común.
Aplicaciones Biomédicas
Hace no demasiado tiempo la mayoría de los preparados farmacéuticos provenían de las plantas. Sin embargo, desde mediados de siglo, la mayoría de las drogas se han estado sintetizando total o parcialmente en fábrica, a menudo a través de una serie de complejos y costosos procesos. La manipulación genética, que comenzara con las células animales, se ha extendido de forma general a las plantas. Plantas transgénicas con características mejoradas ya han llegado al mercado. Los científicos estan dirigiendo su atención también a la producción en plantas de moléculas de alto valor añadido: desde productos biofarmacéuticos (anticuerpos, antigenes, drogas) hasta enzimas o productos nutracéuticos para el tratamiento humano. Una vez sintetizadas en los tejidos de la planta, las moléculas suelen extraerse y purificarse mediante procesos algo complejos. Sin embargo, si la producción se focalizara en las parte comestibles de ciertas plantas, el tratamiento terapeutico por via oral podría ser contemplado.
Las plantas ofrecen muchas ventajas para la producción de anticuerpos ...
La ingeniería de anticuerpos en las plantas transgénicas
Tras el descubrimiento de que una proteína mamífera compleja tal como la inmunoglobulina podría construirse dentro de la célula de una planta [1], la producción de anticuerpos en plantas ha avanzado a paso lento. Mientras tanto, la industria de anticuerpos recombinantes demostraba un mayor interés en otros sistemas de expresión y en la tecnología clásica de la fermentación celular que en la agricultura. No obstante, las plantas ofrecen ventajas clave, sobre todo en cuanto a su facultad de igualar la capacidad de ensamblaje de proteínas de las células mamíferas. Esto es cierto no sólo para los fragmentos de cadena única sino también para el anticuerpo completo [2].
El cultivo a gran escala de plantas no es caro en general, y su producción no está limitada por la capacidad del fermentador. Resultados preliminares han demostrado que los órganos de planta, tales como las semillas de tabaco o los tubérculos de patata, son más aptos para la expresión de fragmentos de anticuerpo que los sistemas bacterianos u otros métodos [3]. Una vez que se ha conseguido una integración estable del ADN ajeno en el genoma de la planta, la fertilización cruzada apropiada de estas plantas transgénicas únicas conduce a una variedad que puede producir el anticuerpo deseado con un rendimiento de entre el 1 y 5% de la proteína total de la planta [2,3].
... incluido un bajo coste de producción y la no exposición a agentes, productos u organismos adventicios animales.
La selección del fitomaterial es crucial para la producción exitosa de anticuerpos en cantidades grandes. Actualmente, grupos de investigación están escrutando las plantas a fin de seleccionar la parte más adecuada para la producción de anticuerpos, o sea, la de mejor rendimiento y más fácil extracción. Desafortunadamente, las proteínas recombinantes expresadas en tejidos verdes no podrían tras la cosecha almacenarse sin enfriamiento o aislamiento inmediato. En cambio, las semillas parecen prometedoras para la conservación a largo plazo de proteínas sin degradación [3,4].
Una ventaja adicional de los anticuerpos derivados de plantas sobre los derivados de otros sistemas recombinantes (bacterias, levadura) o los hibridomas es que no están expuestos a, ni generados en presencia de, agentes, productos u organismos adventicios animales. Sin embargo, la sensibilidad a antigenes propios de la planta y a sus metabolitas secundarios con funciones biológicas reconocidas, podría convertirse en un tema de preocupación en futuras aplicaciones [2].
Estando demostrado que el proceso de formación de la proteína se reproduce con gran fidelidad en las plantas, es probable que la evaluación de los anticuerpos girará en torno a un examen del grado de equivalencia de función al anticuerpo paternal.
Existen problemas en el desarrollo de anticuerpos recombinantes independientemente del sistema de expresión utilizado
Potencial para terapia
El potencial de aplicación de los anticuerpos recombinantes a la medicina humana y veterinaria, ya sea en inmunoterapia pasiva o teniendo como objetivo células, se ha reconocido desde hace muchos años; sin embargo, hasta la fecha sólo tres anticuerpos han sido aprobados para el uso clínico. Está claro que hay problemas para desarrollar anticuerpos monoclonales terapéuticos, independientemente del sistema de expresión utilizado. Las plantas transgénicas podrían ayudarán a superar algunos de estos problemas, especialmente en cuanto a la necesidad de grandes cantidades de anticuerpos a bajo coste [2].
En Septiembre de 1994, Agracetus Inc. (Middleton, Wisconsin) anunció un acuerdo multianual de investigación, desarrollo y fabricación con Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Group (Princeton NJ) para producir BR96, anticuerpo monoclonal terapéutico principal de Bristol-Myers Squibb, a partir de plantas transgénicas. Este anticuerpo ha dado resultados positivos en pruebas preclínicas como vehículo para dirigir la droga quimoterapéutica Doxorubicina a los tumores de la mama, el colon, los ovarios y el pulmón, tras las cuales se está sometiendo actualmente a ensayos clínicos para determinar su seguridad de uso en humanos [5]. Este es un ejemplo típico de un efecto neutralizante directo, en el que el anticuerpo no necesita estar diseñado para ligar el antigen.
Se precisan Grandes cantidades de anticuerpos monoclonales para la inmunización pasiva in vivo. Un buen ejemplo es la llamada inmunoterapia tópica de caries dental, donde se puede prevenir la infección por Streptococcus mutans y reducir el nivel de enfermedad mediante la aplicación regular de anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos secretorios de inmunoglobulina son la forma predominante de anticuerpo en las mucosas humanas, por lo cual serían más eficaces que los anticuerpos monoclonales en estos sitios. La producción a gran escala de anticuerpos secretorios en plantas transgénicas puede ahora aumentar la factibilidad de este tratamiento.
La expresión de anticuerpos en las plantas ofrece además una alternativa al "antisentido", una tecnología de bloqueo de genes que fuera ensayada precipitadamente para el tratamiento del SIDA o el cáncer, y cuyo mecanismo todavía está lejos de comprenderse totalmente.
Otro enfoque es utilizar las plantas transgénicas para la inmunización activa. Resultados de varias investigaciones independientes apoyan la posibilidad de emplear plantas genéticamente manipuladas para producir vacunas contra las enfermedades humanas, desde la caries dental hasta infecciones graves tales como la diarrea bacteriana, el cólera y el SIDA. Estos estudios todavía están en ciernes. Hasta ahora se ha podido demostrar que las proteínas pueden invocar respuestas inmunológicas en los animales, utilizando ratones en dos sistemas diferentes (virus de hepatitis B en tabaco y enterotoxina en tubérculos de patata). No obstante, quedan por resolverse varias cuestiones antes de que la producción de vacunas en las plantas pueda reemplazar con provecho los métodos actuales.
Los productos no alimenticios en general
La biotecnología está cambiando el concepto de las materias primas derivadas de las plantas. Los geneticistas, tras dedicar sus esfuerzos inicialmente a la mejora de la calidad de las plantas alimenticias, empiezan ahora a enfocar su atención sobre la creación de plantas que puedan suministrar otros materiales.
Ha comenzado la producción comercial de productos no alimenticios a partir de plantas biomanipuladas, incluidos el ácido láurico para los jabones, el ácido erúcico para el nylon, y los isómeros de ácido oleico para la margarina
Es probable que los primeros productos no alimenticios derivados de la biomanipulación de plantas que se comercializarán a gran escala serán aceites industriales y polímeros de especialidad hechos a medida. Calgene ha emprendido la producción comercial de ácido láurico, un ácido graso de 12 carbonos empleado en la fabricación de jabones y detergentes, utilizando una variedad de colza genéticamente manipulada. Mediante la introducción de un gen extranjero que detiene la síntesis de ácido graso a los 12 carbonos, la planta fue inducida a generar ácido láurico a un buen ritmo de productividad. Entre los otros desarrollos de relieve se incluye la producción de ácido erúcico, un lubricante y materia prima para la fabricación de nylon 13-13, e isómeros del ácido oleico utilizado para hacer margarina. Faltan varios años para la aparición de plantas productoras de componentes plásticos, si bien los investigadores han hecho progresos en este campo. Es útil mencionar además la introducción en las plantas de genes bacterianos dotados de la información necesaria para la producción de enzimas que catalizan la síntesis de los plásticos biodegradables. También debe notarse que anticuerpos tales como los fragmentos citados más arriba son capaces de acelerar las reacciones bioquímicas, actuando así como anticuerpos catalizadores.
Por otra parte, uno de los retos principales de la investigación es cómo dirigir la producción hacia zonas específicas de la planta que puedan acumular cantidades rentables del producto sin mermar de forma significativa su crecimiento y rendimiento en semilla. Desgraciadamente, los beneficios de usar plantas biomanipuladas disminuyen rápidamente en función de la complejidad de la síntesis.
Aspectos Comerciales
Se ha estimado que la expresión de anticuerpos en la haba de soja a un nivel del 1% de la proteína total, podría producir 1kg de anticuerpo por unos $100 [9]. Por cierto, los costes irán bajando a medida que se vayan desarrollando vectores y procedimientos de purificación nuevos.
Actualmente, Agracetus (EE.UU.) tiene acuerdos de colaboración con una media docena de empresas farmacéuticas con el objeto de evaluar la disponibilidad comercial de la producción de anticuerpos las plantas. Agracetus ha denominado esta tecnología 'Plant Bioreactor Production' PBP, que podría traducirse como la 'producción en plantas usadas como bioreactores'. En la tabla siguiente se enumeran las ventajas reivindicadas de la PBP sobre las tecnologías convencionales de fabricación de anticuerpos.
(Tabla Omitida)
* Food and Drug Administration
La Universidad de Leicester, en colaboración con sus socios industriales Unilever y Plant Breeding International (PBI) está emprendiendo ahora un proyecto de investigación encaminado a desarrollar tecnologías que harían comercialmente factible la producción de anticuerpos en plantas. Esta colaboración reúne tres conjuntos complementarios de conocimientos: la especialización de la universidad en ciencias de las plantas, los conocimientos de Unilever en inmunología y funciones de los anticuerpos, y la experiencia de PBI en agronomía y modificación genética [4].
Calgene y Limagrain han concertado recientemente un acuerdo que abarca patentes para la expresión específica de semillas y el cultivo molecular para la producción de proteínas farmacéuticas a partir de variedades genéticamente manipuladas de canola. Limagrain formalizó también un acuerdo con Jouveinal para el desarrollo de drogas nuevas contra la fibrosis cística mediante la terapia con genes de planta [10].
Se prevé que las ventas de productos no alimenticios derivados de plantas transgénicas crecerán de $15m en 1996 a $320m o más en 2005
En términos más generales, expertos de la Consulting Resources Corporation de Lexington, Massachusetts vaticinan un crecimiento de las ventas de productos no alimenticios derivados de plantas transgénicas de $15 millones al año hoy a $320 millones o más en el año 2005 [8].
Implicaciones de política
Al igual que las técnicas convencionales, la liberación de plantas transgénicas para el cultivo de moléculas específicas puede conllevar algún riesgo para la salud humana o el medio ambiente. Se está realizando un análisis caso por caso del riesgo en algunos países, conduciendo a procedimientos ajustados a las características de cada cosecha que se disemine. Estas reglas tienden a subrayar las medidas de confinamiento biológico [11]. No obstante, es preciso mejorar la definición de los procedimientos de evaluación de riesgos tocantes a la diseminación y la comercialización a gran escala de plantas transgénicas. Un informe de la Unidad de Estudios Prospectivos de la UE concluye que la legislación europea debería enfocarse sobre las plantas y las moléculas, donde el riesgo para la salud humana o el medio ambiente sea real o significativo. Pueden desarrollarse normas específicas con la ayuda de la comunidad científica. Además, deberían hacerse esfuerzos considerables para mejorar las técnicas de evaluación de riesgos y hacer más uniforme el proceso en la UE [12].
Las innovaciones tecnológicas prometen mejoras medioambientales significativas. El uso de las plantas biomanipuladas ofrece ya una manera económica de producir los anticuerpos a escala industrial, al margen de las industrias farmacéuticas. El desarrollo de estos cultivos podría ampliar la diversidad de las cosechas y ayudar a reducir la incidencia de los cultivos fuertemente subvencionados y/o sobrantes de la agricultura europea. El uso de cosechas autóctonas para la producción de vacunas de anticuerpo baratas brinda enormes posibilidades para la mejora de la asistencia sanitaria en el Tercer Mundo, además de introducir cultivos comerciables en la infraestructura agrícola existente de estas zonas.
La Unión esta empezando a participar en este prometedor campo de investigación, y algunas acciones han sido ya realizadas dentro del contexto del Cuarto Programa Marco. El Grupo de Trabajo sobre vacunas y enfermedades víricas se está aplicando al tema del cultivo molecular, viéndolo como un campo de desarrollo muy prometedor. Acciones ulteriores podrían dirigirse hacia la consolidación de los conocimientos en Europa y el trabajo en red. La amplia tradición europea en biología molecular y ciencia agrícola está destinada a desempeñar un papel preponderante en compaginar la necesidad de la protección sanitaria y medioambiental con la necesidad de una industria europea competitiva.
