¿ Constituyen todavía una amenaza los microbios ?

La creciente ineficacia de los antibióticos

Un antibiótico que tarda una década en salir al mercado puede inducir una resistencia a los pocos meses de su implantación en la práctica clínica

Un gran número de antibióticos, activos anteriormente contra los patógenos bacterianos, ya son ineficaces. Si bien este no es un fenómeno nuevo, lo que sí es nuevo es la rapidez con que las bacterias resistentes pueden propagarse por poblaciones de pacientes en todo el mundo. Un antibiótico que tarda un decenio en salir al mercado puede inducir resistencia a los pocos meses de su implantación en la práctica clínica. Según el informe de la Oficina de Evaluación Tecnológica de EE.UU. (OTA) de 1994, sólo en Estados Unidos mueren cada año 19.000 pacientes hospitalizados debido a infecciones bacterianas contraídas en el hospital, tratables hasta hace poco con antibióticos.

Durante los últimos años, ha habido un resurgimiento general de las enfermedades contagiosas por todo el mundo, incluidos brotes de cólera, malaria, fiebre amarilla y difteria. La dificultad en controlar el último brote de tuberculosis (TB) en pacientes VIH positivos, por no existir remedio contra alguna TB resistente a los medicamentoss múltiples, es un ejemplo alarmante.

Los microbios desarrollan rápidamente una resistencia a los medicamentoss, debido a su singular capacidad de evolución, adaptación y mutación

Parece que los microbios "sufren mutación" más rápidamente que los científicos pueden producir sustancias nuevas. Los microbios contagiosos tienen una capacidad singular de evolucionar, adaptarse y desarrollar una resistencia a los medicamentoss de una manera impredecible y dinámica. Las razones de la mayor incidencia de tantas enfermedades contagiosas son muy complejas y no comprendidas totalmente. Entre ellas hay los movimientos y el crecimiento demográficos; cambios en el comportamiento humano; la urbanización; la pobreza; cambios en la ecología y el clima; y una infraestructura sanitaria pública deficiente. La resistencia es impulsada por el dramático aumento del uso de los antibióticos tanto en la asistencia sanitaria como en la medicina veterinaria; la emergencia de nuevos patógenos; el aumento del número de pacientes inmunodeficientes (infección VIH, el cáncer); y la migración masiva de pueblos en todo el mundo, llevando microbios contagiosos a través de las fronteras en sus huéspedes humanos o animales.

Los antibióticos han sido la víctima de su propio éxito

Los antibióticos han sido la víctima de su propio éxito. Un 40% de los Streptococcus causantes de la pulmonía son resistentes a la penicilina. Especialmente preocupante es el Staphylococcus aureus que es resistente a todos los antibióticos existentes salvo uno, la vancomicina, un medicamento con graves efectos secundarios. En el pasado la vancomicina era el medicamento al que se recurría 'en último caso'. En 1989, una variedad de Enterococcus faecium también adquirió una resistencia a la vancomicina, extendiéndose luego por todo el mundo. A algunos científicos les preocupa que si esta resistencia a los antibióticos se extiende en el futuro a otros organismos, puede propiciar la reaparición de enfermedades que hasta ahora se consideraban erradicadas, creando así un problema sanitario público importante. No obstante, el uso frecuente e irracional de los antibióticos es uno de los factores principales en el desarrollo de la resistencia de los microbios.

Comparaciones europeas

El mercado mundial de antibióticos se valora actualmente en unos US$18 mil millones

El mercado mundial actual de antibióticos se valora en unos US$18 mil millones. Los llamados beta-lactams (p.ej. penicilinas, cefaloesporinas) ocupan la porción más grande del mercado multimillonario internacional en antibióticos.

Tabla 1: Consumo de antibióticos en cuatro países europeos (1992)

Dosis Diaria Definida por 1000 habitantes/día

TIPO DE ANTIBIOTICO ALEMANIA FRANCIA ITALIA REINO UNIDO

Tetraciclinas y combinaciones

Cloranfenicol y combinaciones

Penicilinas, espectro ancho y combinaciones (salvo las tetraciclinas, el cloranfenicol, las aminoglucosidas y sulfonamidas) incluidos la amoxicilina, la ampicilina y susproductos derivados)

Cefaloesporinas

Trimetoprims y formulas similares

Macrolidas y productos similares

Fluoroquinolonas

Penicilinas (espectro no ancho)

Aminoglicosidas y combinaciones

Carbenicilinas

Rifampicinas, rifamicina

Otros

TOTAL

Fuente: ECO-Santé, OCDE Credes, OCDE 1995

En Europa, a Italia y Francia les corresponde la porción más elevada del mercado, y los antibióticos ocupan un 10% del mercado nacional de medicamentos (Figura 1). Italia tiene el mayor número de antibióticos en el mercado (289), pero cada uno es comercializado de 2 formas distintas solamente. En cambio, en el Reino Unido y Alemania, para cada antibiótico puede haber hasta 6 formas comerciales diferentes del mismo producto.

Francia parece ser el mayor consumidor de antibióticos de Europa

En términos de la "Dosis Diaria Definida" (DDD) de consumo por 1000 habitantes, Francia parece ser el consumidor con una cuota más elevada de Europa, con un consumo casi el doble del de Italia y el Reino Unido, y dos veces y medio el de Alemania. Si bien el consumo en Italia es sólo la mitad del de Francia, el gasto global, calculado en términos de DDD, es similar debido al uso más elevado de antibióticos más recientes, y más caros (véase la Tabla 2).

Figura 1: Consumo de Antibióticos en unos Países Europeos Seleccionados, 1992

English Spanish

DDD per 1000 adults per day DDD por 1000 adultos/día

France Francia

Iceland Islandia

Finland Finlandia

Sweden Suecia

Italy Italia

UK Reino Unido

Germany Alemania

[nota a añadir a la figura 2: Nótese que no se recopilan datos para los otros países europeos, e incluso para los países relacionados no están disponibles como una serie cronológica completa

Fuente: ECO-Santé OCDE Credes, OCDE 1995

Tabla 2: Coste del consumo de antibióticos en cuatro países europeos, 1992

MEDIDA Alemania Francia Italia ReinoUnido

Unidades (por 1000 habitantes/día

DDD (por 1000 habitantes/día

Coste de prescripción (FF por 1000 habitantes/día

Precio medio (FF/DDD)

Fuente: ECO-Santé, OCDE Credes, OCDE 1995

Fijándonos en el elevado coste de prescripción en Francia, un factor aclaratorio podría ser la duración media de la terapia antibiótica en los hospitales, que varía entre países, desde 6 días en el Reino Unido hasta 11 días en Italia. Incluso en el caso de infecciones graves tales como la meningitis, los pacientes en el Reino Unido reciben un promedio de 6 días de tratamiento, mientras que en Francia la duración media de la terapia es de 24 días. Sería muy interesante un análisis más profundo de estas diferencias en el enfoque médico a las mismas enfermedades.

En Francia, se demostró además que el consumo de antibióticos es mucho más elevado en los niños, en comparación con otros países. Esto disminuye en la época adulta y vuelve a subir ligeramente en la vejez. Los médicos tienden a recetar antibióticos a fin de tratar más rápidamente a sus jóvenes pacientes. Aparentemente, esta "antibiomanía" es en atención a las demandas de los padres, especialmente cuando ambos padres trabajan. Por cierto, esto no es un fenómeno exclusivamente francés. Además, el enviar a los niños a una edad precoz a las guarderías, cuando su sistema inmunológico todavía no está completamente desarrollado, propicia la difusión y frecuencia de su exposición a la infección. Ello, más el deseo de los padres de una pronta recuperación, sugiere que los fenómenos sociales pueden, al menos indirectamente, influir en esta importante cuestión sanitaria.

Haciendo referencia a los datos y estudios disponibles del consumo de antibióticos a través de un período largo, se ha demostrado que tanto la edad como las epidemias, las enfermedades contagiosas importantes, las diferencias económicas y las diferencias del enfoque médico, son factores que influyen en la prescripción y el consumo de los antibióticos en diferentes países.

En algunos países europeos los datos no se recopilan de forma sistemática, sino que son el resultado de encuestas específicas realizadas por partes interesadas

Este análisis está basado en los datos disponibles solamente: en varios países de la UE no hay datos disponibles, debido en parte a que no hay una entidad oficial encargada de recopilar este tipo de información a nivel de la UE. Los datos no se recopilan sistemáticamente, y cuando sí se recopilan a menudo es el resultado de una encuesta específica, encargada por una parte interesada en un momento determinado, y las investigaciones complementarias son escasas. La ausencia de tal información no facilita la labor de la autoridad decisoria, la cual necesita evidencia científica para la definición de las futuras estrategias.

Futuras perspectivas

Para el futuro inmediato el problema de la resistencia de los antibióticos probablemente quedará limitado a los hospitales

Para el futuro inmediato, el problema de la resistencia de los antibióticos probablemente quedará limitado a los hospitales, al menos en los países desarrollados, donde en buena medida puede mantenerse bajo control mediante una vigilancia rigurosa de las enfermedades contagiosas. No obstante, en las superpobladas ciudades del mundo en vías de desarrollo, y en esas capas de la sociedad de los países desarrollados caracterizadas por un escaso acceso a los servicios de asistencia sanitaria (o sea, los pobres, los inmigrantes), sólo puede ser cuestión de tiempo antes de que se produzca brotes importantes de enfermedades intratables.

Si bien hay muchos antibióticos bajo desarrollo, en su mayoría son variantes de los 160 medicamentos existentes

Si bien en la actualidad la solución del mantenimiento del uso eficaz a largo plazo de los agentes terapéuticos reside en una utilización más prudente y racional de los antibióticos en la asistencia sanitaria humana y animal, es necesario descubrir antibióticos nuevos. Existen hoy en el mercado más de 160 antibióticos, y hay muchos más bajo desarrollo, aunque un buen número de los nuevos medicamentos son variantes de los existentes. A pesar de su interés primario en obtener nuevos medicamentos con los cuales tratar las grandes enfermedades del siglo, algunas empresas farmacéuticas, principalmente en EE.UU., buscan clases totalmente nuevas de antibióticos, con resultados alentadores. Existe información sobre casi una docena de antibióticos nuevos que ofrecen esperanzas en el control de los organismos resistentes a los medicamentoss (Tabla 3).

Según investigadores de Upjohn, por ejemplo, entre las sustancias nuevas más prometedoras se hallan las oxazolidonas, las cuales tienen una estructura química que es diferente a la de los antibióticos existentes y que detiene el crecimiento de los organismos resistentes a los medicamentoss. Una serie de novedosos agentes antimicrobianos basados en las péptidas y los esteroides, descubiertos en los tiburones y las ranas, han llamado la atención de Magainin Inc., empresa norteamericana dedicada a la biotecnología. Schering informa que otro agente antimicrobiano nuevo, la everninomicina, aislado de las bacterias del suelo, es activo contra los Gram+, el Staphylococcus, el Enterococcus y da esperanzas de ser eficaz contra variedades resistentes a los antibióticos múltiples. Otros investigadores han vuelto a examinar y reconstituir viejos compuestos, modificando ligeramente la estructura química de los antibióticos existentes, a fin de inhibir los mecanismos de los microbios resistentes a los antibióticos (Eli Lilly: 'nueva' vancomicina y Rhône Poulenc: estreptograminas). También se han emprendido investigaciones para desarrollar un medicamento para deshabilitar la resistencia a las isoniazidas del bacillus de Koch, agente microbiano causante de la tuberculosis. Al menos seis compuestos más están bajo desarrollo.

TABLA 3: Nuevos Antibióticos

Empresa Compuesto Objetivo

Upjohn (EE.UU.) Oxazolidonas Síntesis de proteína

Rhône-PoulencRorer (FR/EE.UU.) Estreptograminas Síntesis de proteína

Parke-Davis (EE.UU.) Boxazomicina Síntesis de proteína

Roussel-Uclaf (FR) Ketolideas Síntesis de proteína

Eli Lilly (EE.UU.) LY 333328 Formación de la pared de las células

Bristol-Myers Squibb (EE.UU.) Nuevos ß-lactams Formación de la pared de las células

Abbot Laboratories (EE.UU.) 2-Pyridone Replicación del ADN

Pfizer (EE.UU.) Nuevas fluoroquinolonas Replicación del ADN

Wyeth-Ayerst (EE.UU.) Gliciclinas Síntesis de proteína

Cubist Pharm.(EE.UU.) Inhibidores inter.basados Síntesis de proteína

Fuente: Science, Vol.270

Varias empresas han preferido transferir su atención del concurrido sector de los antibióticos al área de los productos antivíricos y antifúngicos, donde la competencia es limitada: la incidencia de las infecciones víricas y fúngicas graves ha aumentado dramáticamente durante las últimas décadas principalmente a causa del mayor número de pacientes inmunosuprimidos. El uso incrementado de los productos antifúngicos y antivíricos, al igual que el uso incrementado de los antibióticos, también ha inducido resistencia en un número de especies.

Oficiales del servicio sanitario público e investigadores coinciden en que, para mejorar la eficacia de los futuros productos, los laboratorios farmacéuticos deberían enfocar sus investigaciones a un espectro "más reducido" de antibióticos, limitándolo a ciertas enfermedades. Esta sugerencia podría mermar los márgenes de beneficio de las empresas farmacéuticas y por ende reducir sus incentivos para desarrollar nuevos medicamentos. Durante varios años las enfermedades bacterianas no interesaban a muchas empresas, debido a la escasa demanda de medicamentos nuevos. Según un informe de la OTA, un medicamento que fuese eficaz sólo contra el MRSA (Stephylococcus aureus resistente a la meticilina), por ejemplo, tendría un mercado de 'sólo' US$60 millones al año, muy por debajo del baremo de US$100 millones empleado por la industria al decidir si procede o no invertir en la investigación en una área determinada.

Sin embargo, falta mucho para que la industria introduzca los nuevos antibióticos en el mercado. Estos fármacos tardan 5 a 15 años en pasar las pruebas clínicas que son necesarias para demostrar su seguridad y eficacia, y no hay garantía de que cualquiera de ellas sobreviva hasta el final.

Las consecuencias a largo plazo para la salud pública deben considerarse, y debe sostenerse y fortalecerse un amplio esfuerzo en investigación y formación para evitar el indeseable fenómeno de una reaparición de las enfermedades 'olvidadas'. El nivel actual de apoyo a la investigación y la formación en los trabajos de laboratorio y de campo sobre las enfermedades contagiosas, a excepción del SIDA y la TB, es muy reducido, tanto en Europa como en EE.UU.

Ya que EE.UU. parece ser líder actual, por el momento, en el desarrollo de antibióticos "nuevos" (especialmente los productos derivados de la biotecnología), la Unión Europea debería apoyar la innovación farmacéutica estableciendo las prioridades y coordinando los esfuerzos europeos en la investigación de los antibióticos. Mientras tanto, se debería acometer la educación tanto de los profesionales como de los consumidores sobre su uso racional, de acuerdo con la práctica médica aceptada.

Si bien deben coordinarse los esfuerzos internacionales para prevenir las pandemias, la vigilancia de las enfermedades sigue siendo una responsabilidad nacional

Los esfuerzos a nivel de la UE para la recopilación de datos comparables por un organismo apropiado podría sistematizarse. La tecnología de la información está revolucionando las comunicaciones a nivel mundial, y este tipo de tecnología podría aplicarse a los programas de control de las enfermedades. Los Estados Miembros, en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS), podrían desarrollar su red de vigilancia a través de los ministerios de la salud, los hospitales, los laboratorios nacionales y los médicos. Si bien es preciso coordinar los esfuerzos internacionales para prevenir las pandemias globales, la vigilancia de las enfermedades es sobre todo la responsabilidad de cada nación soberana. Para asegurar que se comunique un brote inusual nada más producirse, deben apoyarse y alentarse las iniciativas destinadas a la vigilancia nacional de las enfermedades. Es preciso inculcar un sentido de responsabilidad compartida y de confianza mutua en el esfuerzo global por combatir las enfermedades contagiosas.

" La saga de la resistencia microbiana a los antibióticos demuestra lo poco que los científicos entienden de las fuerzas del cambio y la adaptación que existen en el mundo natural. Lo que está claro es que los microbios existen desde hace 3500 millones de años y es probable que todavía esten aquí cuando, eventualmente, se cierre el libro sobre las enfermedades contagiosas" (Financial Times, Oct.95).

Frases Clave: Antibióticos, resistencia a los medicamentos, fármacos, consumo de medicamentos, productos farmacéuticos

Referencias:

· Organización Mundial de la Salud, OMS, informe de 1995 sobre TB;

· US Office of Technology Assessment, informe de la OTA, Oct.94;

· Medical Sciences Bulletin: "New drugs for infectious disease", 94,

· Informe de la Casa Blanca, "Global Microbial Threats in the 1990s",

· Science: n° 264/94;

· Science: tomo 270/95;

· OCDE/CREDES 1994 (Centre d'etude et documentation en economie de la santé);

· T.Lecompte: Consommation de pharmacie en Europe en 1992: Royaume-Uni, France, Italie, Allemagne, 1994;

· Kanavos P, Von Bredow,.L: Prescribing, "Consumption of pharmaceuticals in the EU, 1995";

· Zwar, 1994; Sleator 93; Harris; 93.

· Financial Times: Oct.95;

· El País: "Alerta sobre el consumo irresponsable de antibióticos" 04.12.95;

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