Análisis genéticos: ética y calidad

AutorDra. Marie Janson
CargoCEST

Análisis genéticos

Hasta hace poco tiempo, los análisis genéticos no eran frecuentes. Eran un método diagnóstico técnicamente muy avanzado que utilizaba sustancias químicas y radiactivas muy caras y que requería personal especializado con gran experiencia en el trabajo de laboratorio de genética. Además, sólo se estudiaba a un pequeño grupo de pacientes, principalmente de familias con un elevado riesgo de tener descendencia que padeciera ciertas enfermedades genéticas conocidas, como la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne y la hemofilia.

Las mejoras de las técnicas de los análisis genéticos han permitido que su disponibilidad sea mucho mayor, ampliando el abanico de situaciones en las que se pueden aplicar

La situación está cambiando rápidamente. La tecnología se ha ido perfeccionando y haciéndose más familiar y ahora existen en el mercado varios equipos manuales, que permiten al técnico de laboratorio extraer y analizar el ADN de forma relativamente simple y rápida. En el futuro próximo, existirán sistemas automatizados de extracción y análisis de ADN que requieran muy poca aportación manual. También se han incrementado enormemente nuestros conocimientos sobre genética humana, no solo sobre las enfermedades genéticas "clásicas", como la fibrosis quística, sino también sobre los genes ligados al riesgo de desarrollar enfermedades como el cáncer y la diabetes, o a rasgos particulares como la hipertensión arterial y la resistencia deportiva. A principios del próximo siglo se prevé que todas las especialidades médicas harán uso de la genética de forma habitual. La combinación de estas tendencias implica que tendremos mayor probabilidad de someternos a análisis genéticos a lo largo de nuestra vida, y que los laboratorios incrementarán su oferta de servicios y productos, no sólo a los médicos especialistas, sino también a los médicos generales y directamente al público. Surgen entonces cuestiones relativas a las normas éticas, genéticas y técnicas de los análisis genéticos que se ofrezcan y a quién será el responsable de establecerlas y mantenerlas.

Las pruebas genéticas requieren una interpretación profesional y todavía no existen directrices en Europa para su uso por parte de los médicos generales o del público en general

Aunque la actual tecnología de las pruebas de ADN las convierte en una técnica de uso habitual y fácil, la base genética asociada o necesaria para interpretar los resultados clínicos puede no ser tan sencilla. Surgen cuestiones éticas y técnicas sobre la oferta de análisis genéticos directamente al consumidor o al no especialista. Actualmente no existen normas europeas comunes que garanticen un nivel mínimo para los servicios ofrecidos, lo que significa que actualmente los consumidores están muy poco protegidos y que las pruebas pueden no tener ningún valor o muy escaso. Esto es particularmente peligroso si se confía excesivamente en los resultados de las pruebas genéticas sin crítica alguna. Tampoco existe una recomendación clara sobre quién debería tener acceso a la información generada por la prueba.

En Estados Unidos, con su historial de sanidad privada, seguros médicos privados y una fuerte industria biotecnológica, la tendencia hacia un uso más extenso de las pruebas genéticas sin necesidad de prescripción médica ha ido más deprisa que en Europa. Muchos laboratorios han creado servicios comerciales, dirigidos a especialistas, no especialistas y público en general. Fuera del campo forense, las pruebas más corrientes se utilizan para detectar el cáncer de mama, la fibrosis quística y como pruebas de paternidad. Un servicio genético muy conocido es Myriad Genetics Inc., que ofrece pruebas para detectar mutaciones del gen BRCA-1 y BRCA-2, asociadas las dos a un mayor riesgo de cáncer de mama. Aunque se anuncia directamente al público mediante publicidad en Internet, asegura que la mayor parte de sus clientes son médicos especialistas en cáncer. Esto podría ser debido en cierta medida al precio de la prueba, alrededor de 1.500 libras esterlinas. En cualquier caso, ofrecen servicios de asesoramiento e información a todo aquel que compre sus pruebas.

Se ha cuestionado la introducción de las pruebas genéticas antes de que se haya demostrado que éstas sean seguras y útiles. También han surgido cuestiones sobre la calidad de los laboratorios que ofrecen las pruebas y la información proporcionada a los usuarios, a menudo insuficiente. Según Francis Collins, del Proyecto Genoma Humano, se sabe que varios cientos de personas con riesgo de sufrir enfermedades en el futuro debido a su constitución genética, han perdido su trabajo o su cobertura de seguros. Esto ha animado al Instituto Nacional de la Salud y al Ministerio de Energía de los Estados Unidos a crear un grupo especial para promover la seguridad y eficacia de los ensayos genéticos. Su informe se publicó en septiembre de 1997 y en él no solo se destacan los problemas, sino que también se aportan recomendaciones para una mejor práctica.

Temas de calidad

Existen varias cuestiones técnicas que influyen en la fiabilidad del resultado de la prueba. La primera y más simple es el riesgo de confusión o equivocación de la muestra. Éste es un problema habitual en todos los laboratorios clínicos que manejan un elevado número de muestras. Actualmente existen técnicas y rutinas bien establecidas para evitarlo, mediante normas de calidad comúnmente aceptadas que todos los laboratorios clínicos y comerciales deben cumplir. No hay razón para pensar que las pruebas genéticas vayan a ser a este respecto diferentes de otras pruebas clínicas químicas, siempre que los laboratorios estén acreditados y apliquen criterios similares.

La segunda cuestión se refiere a problemas propios de las pruebas genéticas y surge de la tecnología. Un problema es el riesgo de contaminación de la muestra en la PCR. La PCR (reacción en cadena de la polimerasa) es un método enzimático en el que pequeñas partes del ADN se copian varios miles de veces para crear una cantidad de ADN lo suficientemente grande para utilizarla en la prueba. Esta técnica es tan sensible que, en teoría, una sola molécula de ADN presente en la muestra es suficiente para que sea detectada después de la amplificación. Cuando se empezó a utilizar, ésta era la causa de los principales problemas de fiabilidad, cuando cantidades pequeñísimas de ADN, que flotaban en el aire o se adherían a la pipeta procedentes de una muestra extraída anteriormente, contaminaban las muestras y se obtenían resultados falsamente positivos. No obstante, ahora que se conoce la causa, los diferentes pasos del proceso se realizan por separado y todas las muestras se manipulan en un ambiente ultralimpio para evitar la contaminación. Otro problema práctico es la separación en el gel, en el que es importante garantizar que la muestra no se desborde entre las calles. Ha habido un caso al menos en los tribunales de Estados Unidos en el que el ADN que invadió la calle vecina produjo una falsa coincidencia entre los resultados del acusado y de la muestra forense.

La dificultad técnica intrínseca de los análisis genéticos consiste en la complejidad de las relaciones entre las mutaciones genéticas y la enfermedad

Algunas enfermedades, como la fibrosis quística, están ligadas a una mutación en un único locus génico. Sin embargo, la mayoría de las enfermedades no cumplen esta clasificación y parecen estar ligadas a diferentes partes del genoma humano en diferentes familias. El Alzheimer familiar, por ejemplo, se relacionó originariamente con un gen del cromosoma 21. Sin embargo, este gen probablemente sólo esté implicado en una pequeña minoría de casos de Alzheimer. Algunas familias que sufren la enfermedad de Alzheimer tienen afectado, en su lugar, el gen de la Presenilina 1 del cromosoma 14, otras están ligadas al de la Presenilina 2 del cromosoma 1, mientras que el Alzheimer esporádico, que se manifiesta a una edad más avanzada que la variedad familiar de la enfermedad, se ha asociado positivamente a un gen para una variante de la Apolipoproteína E, denominado ApoE-e4.

Por tanto, realizar análisis genéticos concluyentes en una enfermedad multigénica como es la de Alzheimer significa estudiar en detalle todos los genes implicados hasta este momento, y puede ser difícil garantizar que ya se han descubierto todos los posible genes implicados. Es importante que esta información sea comunicada al paciente o al médico que lo trata con el fin de interpretar los resultados en su justo valor.

Incluso cuando sólo está implicado un único gen, la enfermedad puede derivar de diferentes tipos de mutaciones que afectan a ese gen. Aunque en el caso de muchas enfermedades, algunas mutaciones son más frecuentes que otras en una población dada. Un ejemplo es la fibrosis quística, que es una de las enfermedades hereditarias recesivas más frecuentes entre la población europea. El gen de la fibrosis quística fue uno de los que primero se identificó y secuenció; esto, junto al elevado número de portadores sanos que hay en la población, ha hecho que su prueba genética sea de las que más frecuentemente se ofrecen, tanto a nivel clínico como comercial. Estados Unidos es el mercado más importante para los servicios genéticos y las empresas de biotecnología, pero un estudio publicado recientemente en el American Journal of Human Genetics concluyó que muchos laboratorios que ofrecen ensayos genéticos para la fibrosis quística no comprueban las suficientes mutaciones como para dar resultados fiables. Para identificar al 90% de los portadores sería necesario analizar 20 de las mutaciones más frecuentes conocidas. Sin embargo, de 45 laboratorios preguntados, sólo 10 de ellos analizaban 20 mutaciones o más, y algunos no tenían en cuenta ni siquiera algunas de las variedades más frecuentes. Es verdad que la situación es ligeramente diferente en Europa, donde la población es mucho más homogénea, y aunque se han identificado 160 mutaciones en todo el mundo, una de ellas, la mutación DF508 se encuentra en el 70% de los portadores europeos. Esto resalta el hecho de que la validez de una prueba genética depende de la calidad del análisis técnico así como del orgien étnico de la persona sometida a análisis. Cualquier normalización debería tener en cuenta de forma adecuada las diferencias entre poblaciones.

Sin embargo, aunque se lleve a cabo un estudio muy minucioso y se identifiquen todas las mutaciones, por ejemplo mediante secuenciación, eso no significa automáticamente que todas las mutaciones detectadas estén ligadas al proceso de la enfermedad. Algunas mutaciones son sólo variaciones del patrón normal y no tienen impacto sobre el individuo.

De nuevo, esto prueba que quien realiza el análisis no sólo debe tener un conocimiento profundo de la tecnología utilizada, sino que también debe ser capaz de interpretar los resultados de forma precisa. Todos estos factores técnicos tomados en conjunto indican que para las pruebas genéticas realizadas más frecuentemente, sería de gran ayuda para poder realizar una elección informada la existencia de un patrón mínimo o símbolo de aprobación de una autoridad en normalización.

Temas éticos

A medida que los análisis genéticos se van generalizando, van haciéndose más preocupantes las cuestiones éticas importantes relativas a las implicaciones de los resultados de la prueba. Las pruebas médicas proporcionan al médico y al paciente una instantánea de la situación aquí y ahora. Las pruebas genéticas, a diferencia de las pruebas médicas, sin embargo, pueden revelar información sobre el futuro, no solo en lo que afecta a una persona, sino también a su familia (en la Tabla 1 se enumeran algunas enfermedades de aparición tardía).

Tabla 1. Tipos de enfermedades genéticas de aparición tardía

  1. Enfermedades neurológicas hereditarias Corea de Huntington

    Enfermedad de Alzheimer hereditaria

    Demencia priónica hereditaria

    Enfermedad neuronal motora familiar

  2. Enfermedades hereditarias

    de aparición tardía que afectan

    a otros sistemas Síndromes cancerosos mendelianos, como la neoplasia endocrina múltiple

    Enfermedad renal poliquística del adulto

    Distrofia miotónica

    Hemocromatosis

  3. Enfermedades frecuentes, con componente hereditario Cáncer de colon

    Cáncer de mama

  4. Enfermedades frecuentes con susceptibilidad genética Diabetes mellitus

    Esquizofrenia

    Enfermedad maníaco-depresiva

    Enfermedad coronaria

    Hipertensión

    Fuente: Adaptado de Harper y Clarke, 1997

    A diferencia de las pruebas médicas que informan sobre la situación presente, las pruebas genéticas revelan información sobre posibles enfermedades futuras, tanto del paciente como de sus descendientes

    Las pruebas genéticas se utilizan habitualmente para detectar portadores sanos de genes recesivos, por ejemplo, en el caso de la fibrosis quística. Estos individuos, que portan solamente una copia del gen defectuoso, nunca desarrollarán la enfermedad, pero sus hijos puede que sí, si heredan la mutación de ambos progenitores. Algunas enfermedades provocadas por un único gen se ha demostrado que son muy frecuentes, una vez que los ensayos genéticos han permitido diagnosticar a muchos portadores asintomáticos. Un ejemplo es la hemocromatosis, que es una enfermedad genética que ahora parece ser probablemente la enfermedad unigénica más frecuente en la población occidental, con un 10% de población portadora de una copia del gen afectado y que padece 1 de cada 400 personas. Sin embargo, la mayoría no muestra ningún síntoma (o casi ninguno) y puede que nunca padezca la enfermedad. Algunos, no obstante, tendrán problemas muy graves como diabetes o cirrosis hepática. Afortunadamente existe un tratamiento preventivo para esta enfermedad, mediante sangrías periódicas para eliminar el exceso de hierro.

    Los análisis genéticos también sirven como análisis presintomáticos, como en la corea de Huntington, en la que los síntomas no suelen manifestarse antes de los cuarenta. Sin embargo, una prueba genética positiva significa que la probabilidad de padecer la enfermedad es casi del 100% aunque el momento del comienzo no se pueda predecir. Los análisis genéticos también sirven como análisis predictivos, como en el caso de los genes BRCA1 y BRCA2, que están ligados al cáncer de mama. No obstante, dar positivo para uno de estos genes no constituye un diagnóstico definitivo de cáncer sino una estimación del riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida, que se estima en un 60% si se es portador de la mutación BRCA1 o BRCA2, aunque se han barajado varias cifras. Aunque esta prueba es predictiva, no existe tratamiento profiláctico, excepto la extirpación bilateral del tejido glandular mamario y la vigilancia periódica.

    Como se ha aludido anteriormente, para un paciente dado, sus familiares y sus médicos, la realización de una prueba genética puede hacer que surjan tantas cuestiones como respuestas contesta: ¿Padeceré la enfermedad y, en caso afirmativo, cuándo? ¿Con qué probabilidad? ¿La padecerán mis hijos? ¿Existe algún tratamiento o terapia preventiva? Por eso es esencial que los resultados de la prueba vayan seguidos de información y asesoramiento relevante para el paciente y que contribuya a tener todo esto en cuenta y a reducir el riesgo de malinterpretar el resultado obtenido en la prueba. Sin un asesoramiento apropiado, la gente puede interpretar un resultado normal, como para el BRCA1, como una seguridad total de que no se va a padecer cáncer de mama, o un resultado anormal, como en el caso de ser portador CF, como que es probable que se resienta su salud.

    Para algunos laboratorios, el número de pruebas realizadas es, por supuesto, muy importante. Forzar la realización del máximo número de pruebas puede influir en la forma de presentar la información, y existe el peligro potencial de realizar pruebas indiscriminadamente, independientemente del beneficio que se vaya a obtener. Un enfoque poco escrupuloso podría dar al traste con la confianza del consumidor en todas las pruebas genéticas y arruinar la reputación de las empresas responsables. Sería muy beneficioso para todas las partes implicadas el establecimiento de una regulación para protección de los consumidores y la creación de normas para la industria.

    Hacia un reglamento europeo

    Existen muchas iniciativas nacionales para regular los ensayos genéticos. Como se ha comentado anteriormente, el Instituto Nacional para la Investigación sobre el Genoma Humano, en colaboración con el Instituto Nacional de Salud y el Departamento de Energía de los Estados Unidos, ha creado un grupo de trabajo sobre ensayos genéticos, cuyo informe se publicó en septiembre de 1997. El informe hacía varias recomendaciones, entre ellas que se cree un Comité Asesor sobre Análisis Genéticos compuesto por las diferentes partes interesadas, que los protocolos de investigación se aprueben antes de su uso y que todos los análisis genéticos estén sometidos a los mismos mecanismos de control que las demás pruebas clínicas.

    En el Reino Unido, el gobierno creó en diciembre de 1996 una Comisión Asesora sobre Genética Humana (HGAC) para examinar las implicaciones de los avances científicos sobre la genética humana. El gobierno del Reino Unido también creó un Comité Asesor sobre Análisis Genéticos (ACGT) para considerar las cuestiones y aconsejar a los ministros sobre las investigaciones en ensayos genéticos. El ACGT ha publicado un código de prácticas voluntario para los servicios de análisis genéticos ofrecidos directamente al público (ACGT, 1997). El código cubre aspectos como las normas de los ensayos, la confidencialidad y el almacenamiento de la información, la información para el consumidor y el asesoramiento genético. El objetivo es publicar los nombres de las empresas o laboratorios que cumplen el código de prácticas ACGT, así como el de aquéllos proveedores que se sabe que no lo hacen. En la actualidad trabajan en una directriz más detallada para los análisis en niños y los análisis presintomáticos.

    La industria de los ensayos genéticos todavía está en pañales, pero unas directrices y directivas claras para una mejor práctica asegurarían que se desarrollara de manera beneficiosa para los consumidores, ya fueran profesionales sanitarios o público en general. La tradición europea de una estructura sanitaria pública es diferente a la de los Estados Unidos, y una iniciativa que tenga en cuenta estos factores tiene mayor probabilidad de conseguir un marco de trabajo satisfactorio.

    La industria de los análisis genéticos todavía está en pañales, pero unas directrices y directivas claras para una mejor práctica asegurarían que se desarrollara de manera beneficiosa para los consumidores, ya fueran profesionales sanitarios o público en general

    Los temas destacados en este artículo son sólo algunas de las cuestiones técnicas y éticas que surgen al extender entre la población el uso de los análisis genéticos. Lo que se necesita es un debate sobre cómo queremos utilizar los análisis genéticos de forma que se puedan aprovechar sus efectos beneficiosos para la sociedad y los individuos. Lo ideal sería que existiera una coordinación entre lo que la sociedad quiere de los análisis genéticos y lo que la tecnología y la industria pueden proporcionar. Sin duda, iremos aprendiendo a medida que vayamos avanzando, pero mientras, el público en general y los profesionales sanitarios que solicitan estas pruebas tienen muy poca protección en este mercado tan poco regulado. También es difícil para los laboratorios serios hacerse distinguir de los operadores con peor reputación, si poniendo un listón muy alto o siguiendo los reglamentos. Es necesaria una iniciativa europea para establecer normas y directrices paneuropeas para los ensayos genéticos que se ofrecen al público, con objeto de proteger a los consumidores y a una industria europea de biotecnología, pequeña pero cada vez más importante, de los laboratorios sin conciencia ni escrúpulos.

    Palabras clave

    análisis genéticos, ética, análisis predictivos, análisis presintomáticos

    Referencias

    Harper, P.S. and Clarke, A.J., Genetics Society and Clinical Practice, BIOS Scientific Publications, Oxford, 1977.

    Advisory Committee on Genetic Testing: Code of Practice and Guidance on Human Genetic Services Supplied Direct to the Public, Department of Health, UK, 1997.

    The Task Force on Genetic Testing: Promoting Safe and Effective Genetic Testing in the United States, The National Human Genome Research Institute, 1997.

    Beardsley, T., Vital Data, Scientific American, marzo 1996.

    Genetic Testing in Europe: Harmonisation of Standards and Regulation. Federal Chancellery Austria, DG-VI.

    Contactos

    Dra. Marie Janson, CEST

    Tel.: +44 171 354 99 42, fax: +44 171 354 43 01, correo electrónico: mjanson@cest.org.uk

    Thomas Muenker, IPTS

    Tel.: +34 95 44 88 232, fax: +34 95 44 88 326, correo electrónico: Thomas.Muenker@jrc.es

    Sobre el autor

    Marie Janson es doctora en Genética Clínica por el Karolinska Institute de Estocolmo, Suecia, donde trabajó principalmente en tumores hereditarios. Anteriormente había trabajado como consultora tecnológica y empresarial para Scientific Generics de Cambridge, Reino Unido, y actualmente trabaja en el CEST, Centre for Exploitation of Science and Technology de Londres, donde es jefe de iniciativas para la biotecnología y las ciencias de la vida. Trabaja en proyectos de colaboración con el sector industrial, universitario y legislativo en las áreas de análisis genéticos y alimentos modificados genéticamente.

    The IPTS Report, is the refereed techno-economic journal of the IPTS,edited by D. Kyriakou, published monthly in English, French, German and Spanish.

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