Soluciones para el desfase entre los intereses de los pacientes y el mercado de los productos farmacéuticos

Asunto: Las enfermedades poco comunes suponen aproximadamente el 10% de las patologías, distribuidas en unos 5.000 síndromes; cientos de millones de pacientes de los países en vías de desarrollo padecen enfermedades tropicales; un porcentaje variable de pacientes con enfermedades de tipo común son resistentes a las terapias normalmente eficaces en estos casos; la mayoría de los pacientes sometidos a un tratamiento con fármacos durante toda la vida no se benefician de ello porque existe muy poco interés en el establecimiento de criterios para identificar a los pacientes que responden al tratamiento; a menudo resulta difícil realizar una selección racional entre fármacos de la misma clase terapéutica debido a la falta de estudios comparativos. Estas situaciones llamadas "huérfanas" afectan adversamente tanto a los pacientes, que se ven privados de remedios potenciales, como a los sistemas nacionales de salud que soportan una carga financiera innecesaria.

Relevancia: A menudo existen discrepancias entre las necesidades de algunos grupos de pacientes, los objetivos de la investigación farmacéutica y las prioridades establecidas por los sistemas nacionales de salud dentro de la UE. Sería necesario que existiera una agencia que tratara estas materias a nivel europeo.

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Introducción

Este artículo aborda la siguiente cuestión: "¿Está orientada la investigación sobre la eficacia y la seguridad de los fármacos hacia los intereses de los pacientes, o predominan en ella otros factores que crean un desfase entre lo que se está haciendo y lo que se necesita?". Escuetamente, la respuesta es que en una serie de casos existe una evidente falta de conexión entre las necesidades de los pacientes y los objetivos de la investigación farmacéutica.

En una serie de casos existe una clara falta de conexión entre las necesidades de los pacientes y los objetivos de la investigación farmacéutica

En este artículo se exponen ejemplos ilustrativos del problema y se proponen algunas soluciones. La intención no es recriminar a la industria farmacéutica sino sencillamente exponer los hechos en su situación actual y los aparentes desequilibrios que no están enfocados en el marco actual.

Ejemplos

Enfermedades poco comunes

Las enfermedades se investigan de forma intensiva, bien porque son frecuentes como el cáncer, o bien porque provocan gran preocupación entre la población como el SIDA, o frecuentemente porque afectan a personas muy conocidas, como por ejemplo la distrofia muscular. Sin embargo, muchas enfermedades no son objeto de investigaciones significativas precisamente porque son raras.

Es difícil definir el término "enfermedades poco comunes" que se usa para describir un área importante, pero poco estudiada, de la medicina. La única definición disponible fue propuesta por el Congreso de los Estados Unidos en la ORPHAN DRUG ACT (Acta de Fármacos ìHuérfanoî). En esta ley de 1983, cuyo objeto era estimular a la industria farmacéutica a trabajar en el desarrollo de fármacos de escaso valor comercial, se considera que una enfermedad es rara cuando afecta a menos de 200.000 ciudadanos de EE.UU. Esto explica por qué se usa frecuentemente el término "enfermedad ìhuérfanaî" en lugar de "enfermedad poco común", y hace que el término "fármaco ìhuérfanoî" sea autoexplicativo.

Sobre la base de esta definición puede calcularse que de 10 a 20 millones de ciudadanos de EE.UU., y probablemente el mismo, o mayor, número de individuos de la Unión Europea (UE), padecen algunas de las 5.000 enfermedades poco comunes conocidas. Esto supone aproximadamente el 10% de todas las situaciones patológicas humanas.

Las enfermedades poco comunes pueden ser hereditarias o adquiridas, congénitas o de aparición en la edad adulta. Enfermedades como la distrofia muscular y la esclerosis múltiple les son familiares a los profanos, mientras que otras, como el síndrome urémico-hemolítico o la osteogénesis imperfecta, no lo son. Dada su gran variedad, las enfermedades poco comunes se encuentran dentro de diversos campos de la medicina incluyendo la neurología, la hematología, la dermatología o la ortopedia.

Frecuentemente, las "enfermedades poco comunes" no resultan familiares a los profanos y se integran dentro de una amplia variedad de categorías, a pesar de lo cual representan el 10% de todas las situaciones patológicas

El coste de las enfermedades poco comunes es enorme, no sólo en términos financieros sino también en términos de sufrimiento humano. Los gastos médicos para determinadas enfermedades poco comunes pueden ascender a cientos de miles de dólares por año. Por ejemplo, la enfermedad de Gaucher del tipo I puede tratarse actualmente empleando la enzima ausente, la aglucerasa, disponible actualmente en forma pura. Sin embargo, el coste de un tratamiento de por vida es tan alto que la aglucerasa se conoce como "el fármaco más caro del mundo". En términos de sufrimiento, los pacientes con enfermedades poco comunes sufren, a menudo, graves minusvalías, careciendo por lo tanto de oportunidades para la formación y el empleo. Los familiares de estos pacientes suelen resultar seriamente implicados, tanto desde el punto de vista emocional como práctico.

El coste de las enfermedades poco comunes es enorme, no sólo en términos de dinero sino también en términos de sufrimiento humano

Investigadores, médicos y autoridades sanitarias admiten que nuestro conocimiento sobre la etio-patogénesis de muchas enfermedades poco comunes es adecuado pero que todavía existe demasiado poca investigación experimental y clínica. Así, las oportunidades para realizar avances terapéuticos son insignificantes. Además, aún en el caso de que exista interés por la investigación de enfermedades ìhuérfanasî, los científicos tienen que enfrentarse invariablemente a grandes dificultades de organización. Un estudio de la Comisión Nacional Estadounidense sobre enfermedades ìhuérfanasî encontró que el 47% de los investigadores interesados en patologías raras tuvieron dificultades para reunir el número suficiente de pacientes para los proyectos de investigación; el 75% de los pacientes indicó que había encontrado dificultades para obtener información sobre los proyectos de investigación en los que hubieran querido tomar parte; el 42% de los médicos dicen que necesitan información impresa para sus pacientes pero que no pueden encontrarla.

El escenario europeo no es mejor. En Europa, el mayor obstáculo para los estudios sobre enfermedades poco comunes es la falta de experiencia específica. En consecuencia, los tratamientos son frecuentemente inadecuados, ineficaces y algunas veces, incluso perjudiciales. Las familias angustiadas sufragan gastos inútiles en visitas a médicos, hospitales y curanderos, especialmente si se trata de un niño enfermo. Aún así, no se dispone ni de una visión sistemática ni de una clasificación metódica de las enfermedades poco comunes. Desde luego, muchas de estas entidades patológicas aún no han sido identificadas satisfactoriamente.

Se podrían dar ejemplos de la variedad de tratamientos empleados en muchas enfermedades poco comunes y que casualmente, de modo anecdótico, han resultado ser efectivos. Existe una evidente necesidad de ensayos clínicos aleatorios (Randomized Clinical Trials, RCT) para validar los regímenes terapéuticos en uso y establecer el valor de los nuevos planteamientos terapéuticos.

Tal como cabe esperar, la industria farmacéutica no está interesada en producir fármacos para un mercado tan reducido

Cabe decir que los pacientes de enfermedades poco comunes sufren una doble discriminación: no reciben la atención médica adecuada y tienen poca esperanza de que alguna vez las estrategias terapéuticas efectivas lleguen a estar disponibles. La industria farmacéutica que, por definición, busca el beneficio es suficientemente perspicaz para producir nuevos fármacos, incluso fármacos "me too"("yo también", es decir, genéricos) si el mercado es suficientemente amplio. No está interesada, como es lógico, en producir fármacos para un mercado reducido. Por lo tanto es imposible reunir los recursos necesarios para descubrir y desarrollar nuevos fármacos .

Enfermedades tropicales

Se observa una situación similar para las enfermedades que están muy extendidas, pero casi exclusivamente en países poco desarrollados que carecen de recursos financieros para costear opciones terapéuticas efectivas. La malaria, la esquistosomiasis, la filariasis o la tripanosomiasis son algunas de las enfermedades que afectan a millones de personas. Los medios para su tratamiento son todavía escasos y la investigación dirigida a la obtención de nuevos fármacos está confinada en unos pocos centros especializados.

Una vez más la falta de interés está respaldada por razones económicas. La industria farmacéutica no puede promover programas de investigación para pacientes de este tipo. A pesar del mercado potencialmente grande, los países con alta incidencia de enfermedades tropicales son generalmente demasiado pobres para pagar los fármacos por muy bajas que sean su precio. Así, un billón de personas carecen de protección frente a las enfermedades infecciosas a las que están expuestas.

Los países con alta incidencia de enfermedades tropicales son generalmente demasiado pobres para pagar los fármacos necesarios. Así, un billón de personas carecen de protección frente a las enfermedades infecciosas a las que están expuestas.

Los programas para el desarrollo de fármacos contra las enfermedades tropicales, financiados principalmente por la OMS y las Fuerzas Armadas de los EE.UU., son claramente insuficientes y con poca dotación económica, y así no es muy probable que proporcionen una respuesta real a este terrible problema.

Evaluación de fármacos

No hay duda de que actualmente los fármacos del mercado se someten a un examen más estricto que en el pasado en lo que respecta a su seguridad y eficacia. Sin embargo, existen una serie de distorsiones a distintos niveles y la investigación orientada hacia los intereses de los pacientes se encuentra a veces enfrentada con los intereses de los fabricantes. De nuevo, indicaré algunos ejemplos.

El mercado potencial de determinadas clases de fármacos afecta a la cantidad de investigaciones realizadas. Por ejemplo, los pacientes con hipertensión son objeto de un gran número de estudios básicos y clínicos. Esto se debe a que la hipertensión está ampliamente extendida y así, lógicamente los esfuerzos de investigación de la industria farmacéutica son proporcionales a las ventas previstas. El número considerable de consumidores potenciales de fármacos antihipertensivos ha impulsado a las empresas, no sólo a invertir grandes cantidades de dinero en el desarrollo de compuestos activos, sino también a investigar sus mecanismos de acción farmacológica. El resultado es que se conocen al menos seis clases principales de fármacos antihipertensivos, a saber, diuréticos, beta-bloqueantes adrenérgicos, alfa-antagonistas adrenérgicos, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de receptores de angiotensina y antagonistas del calcio. Desde luego, todas estas clases de compuestos reducen la presión sanguínea, pero el efecto hipotensor no se traduce necesariamente y de forma automática en un avance terapéutico en cuanto a la reducción de mortalidad o de morbilidad. Solamente para una pequeña parte de los diuréticos y de los beta-bloqueantes adrenérgicos se dispone de estudios orientados a evaluar los efectos sobre los puntos clave, como mortalidad y morbilidad.

En consecuencia, los pacientes hipertensos tienen las mismas oportunidades de recibir fármacos terapéuticamente activos que de recibir tratamientos que, aunque bajan la presión sanguínea, no está comprobado que ejerzan un impacto real en cuanto a la supervivencia. Así, es probable que se prescriban con mayor frecuencia fármacos desarrollados recientemente, cuyo impacto sobre la mortalidad y la morbilidad no está comprobado, que fármacos antiguos cuya eficacia está demostrada. Esto se debe a que los nuevos fármacos tienden a ser más caros que los antiguos y así ofrecen mayores márgenes para la promoción.

El efecto hipotensor no se traduce necesariamente en una reducción de la mortalidad o de la morbilidad

En cualquier enfermedad definida existe siempre una pequeña proporción de pacientes que no responden a los fármacos que resultan efectivos en el resto de la población. Existen pacientes hipertensos que son difíciles de tratar con los fármacos actuales. Igualmente, existen subgrupos de individuos deprimidos que no responden a los agentes antidepresivos y personas con úlcera gástrica que no se curan con los fármacos antiulcerosos.

Sería interesante aclarar por qué existen pacientes no receptivos y saber si un paciente resistente a un fármaco es sensible a otros compuestos de la misma clase terapéutica. Desgraciadamente, aparte de informaciones ocasionales o de reivindicaciones promocionales, no se han realizado estudios sistemáticos. Vemos otra vez cómo los intereses de estos subgrupos de pacientes no se han tenido en cuenta porque, para los fabricantes de fármacos , son menos representativos que la mayoría de la población.

Los estudios no tienden a centrarse en por qué un paciente responde a un fármaco y otro no lo hace. Los fabricantes están más interesados en el rendimiento medio

Por cada fármaco prototipo de la terapia de una enfermedad o síntoma determinado, se desarrollan muchos otros análogos. En la mayoría de los casos, los análogos, comparados con el compuesto prototipo, presentan solamente pequeñas modificaciones químicas y no ofrecen ventajas terapéuticas importantes. Estos productos se conocen precisamente como fármacos "yo también". Por ejemplo, existen unos diez inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, más de veinte antiinflamatorios no esteroides y unos veinticinco derivados de cefalosporina.

Rara vez se llevan a cabo estudios comparativos de fármacos similares disponibles en el mercado. Habitualmente, los ensayos buscan establecer equivalencias más que diferencias

Sería deseable que se establecieran comparaciones entre los diferentes fármacos análogos en términos de eficacia, perfil de reacciones adversas e intercambiabilidad. Desgraciadamente, los datos no suelen estar disponibles y los estudios controlados se destinan únicamente a establecer la llamada "equivalencia" entre productos. Sin embargo, dado el número de pacientes de la mayoría de los ensayos de "equivalencia", en la mayor parte de los casos no se obtiene, o se demuestra, dicha equivalencia y las diferencias de eficacia llegan a ser del 10 al 20%.

Por ello, se encuentran disponibles simultáneamente en el mercado fármacos con indicaciones similares, pero con una potencia terapéutica relativa desconocida. Las campañas de promoción de fármacos pueden influir mucho sobre las prescripciones de los médicos, de modo que los pacientes no obtienen necesariamente el mejor tratamiento disponible. También en este caso, a la industria no le interesa realizar estudios comparativos rigurosos porque los resultados podrían eliminar del mercado los fármacos menos efectivos. Además, si los fármacos pertenecientes a la misma clase terapéutica mostraran la misma eficacia, no estarían justificadas las diferencias de precio.

Algunos tratamientos efectivos, como los que se basan en agentes antihipercolesterolémicos, antihipertensivos y antiagregantes plaquetarios, deben administrarse durante muchos años, a veces, de por vida. Algunos de estos fármacos son muy caros y tienen que prescribirse a muchos pacientes para obtener un beneficio que sólo afecta a una pequeña parte de la población. Así, la mayoría de los pacientes reciben un tratamiento sin ventajas, lo que afecta enormemente al coste actual por vida salvada. Por ejemplo, 1.000 pacientes que hayan sufrido un infarto de miocardio tienen que ser tratados con aspirina durante dos años para evitar 40 episodios adversos importantes (muerte u otros infartos de miocardio). Igualmente, 1.000 casos tienen que ser tratados con simvastatin, un agente antihipercolesterolémico, durante unos seis años para evitar 33 muertes.

Los estudios para predecir qué individuos se beneficiarían con mayor probabilidad de un tratamiento determinado podrían conducir, finalmente, a una menor incidencia de efectos adversos y a una reducción de la carga financiera de los servicios de salud

Si fuera posible diseñar estudios dirigidos a predecir qué individuos se beneficiarían con mayor probabilidad de un tratamiento determinado, se podría reducir sustancialmente el número de personas sometidas a medicación. Esto podría conducir, finalmente, a una menor incidencia de efectos adversos y a una reducción de las cargas financieras. Sin embargo, no es probable que se realicen estos estudios. La industria está interesada en el tratamiento del mayor número posible de pacientes, mientras que los servicios nacionales de salud quieren cubrir los costes de la medicación solamente para aquellos que obtengan beneficio del tratamiento.

Conclusión

Por todas estas diferentes razones muchos pacientes no reciben el tratamiento médico óptimo y, lo que es más importante, no tienen esperanza de que se realicen mejoras en un futuro próximo, porque existe muy poca investigación, debido principalmente a razones económicas. Es evidente que no se puede forzar a las compañías farmacéuticas a una investigación que no sea rentable y que vaya contra la lógica del mercado. No obstante, es razonable exigir que los nuevos compuestos químicos, diseñados después de los compuestos de primera línea, sean sometidos a ensayo para comparar su eficacia y sus efectos secundarios con los de los fármacos prototipo.

Estos problemas conciernen no sólo a los pacientes individuales sino a toda la comunidad, puesto que los gastos de salud son sufragados frecuentemente por los sistemas nacionales de salud. La falta de terapias para enfermedades poco comunes y para pacientes sin respuesta a la medicación plantea una carga adicional a los sistemas nacionales de salud. Se podría obtener un ahorro importante de recursos si se realizaran estudios comparativos correctos de los fármacos de la misma clase terapéutica, ya que esto permitiría la selección de la opción menos costosa. Finalmente, la identificación de los subgrupos de pacientes que obtienen beneficio de los tratamientos crónicos, podría hacer que se sometiera a menos personas a fármacos inútiles, con una disminución proporcional de los gastos de los sistemas nacionales de salud.

Por desgracia, consideramos improbable que se efectúen mejoras si la sociedad continúa delegando en la industria farmacéutica el desarrollo y la evaluación de los fármacos . No pretendemos con esto subestimar las contribuciones significativas que la industria farmacéutica ha aportado a la salud humana. Sin embargo, la industria farmacéutica necesita una incentivación constante de sus esfuerzos para la producción de nuevos fármacos . Ha llegado el momento de reconocer que la industria no puede enfrentarse por sí sola a todas las necesidades de los pacientes y que, algunas veces, sus intereses entran en conflicto con los de los sistemas nacionales de salud. En consecuencia, se debe asignar más espacio a la investigación de problemas de interés público.

Recomendaciones

Para hacer frente a las necesidades anteriormente indicadas debería crearse una entidad cuya misión fuera poner de relieve los problemas y las prioridades. Esta entidad, que sería un organismo totalmente independiente, distinto del que existe para la aprobación de nuevos fármacos (EMEA), deberá tener capacidad para financiar investigaciones en nombre del interés público. Sería obviamente un despilfarro que cada nación europea implementara por separado un programa de este tipo. Aunque algunos problemas locales puedan requerir soluciones específicas, la mayoría de ellos son comunes a todos los países europeos y por consiguiente está justificado proponer un esfuerzo conjunto.

Se espera que el 5º Programa Marco, en conjunto con otras iniciativas, pueda ayudar a complementar el desarrollo de fármacos por las industrias y a asignar más recursos para satisfacer las necesidades de los pacientes y de los sistemas de salud

Por supuesto, existe ya un programa Biomed de la UE que podría realizar esta tarea. Sin embargo cabe sugerir que: a) Biomed recoge las respuestas a las preguntas de los investigadores pero, hasta ahora, no ha sido capaz de proponer temas científicos de interés; b) la clase de estudios que se propone aquí exige recursos de mayor magnitud que el de los disponibles en la actualidad.

El 5º Programa Marco de la UE podría ofrecer una gran oportunidad para orientar la investigación biomédica hacia las necesidades de los pacientes y de los sistemas nacionales de salud con el objetivo de complementar los programas de investigación industrial. En los puntos siguientes se indican las áreas potenciales de prioridad.

1. Enfermedades poco comunes. Se necesitan modelos in vivo e in vitro de las enfermedades poco comunes. Se pueden aprovechar las nuevas oportunidades que ofrecen las técnicas de biología celular y molecular. El cultivo de tejidos, especialmente usando células de ratones transgénicos y ratones "knock-out", constituye un medio excelente para ensayar los efectos beneficiosos de los compuestos químicos. Los países de la UE deben agrupar sus recursos económicos para evitar duplicaciones. Esta es un área en la que se necesitan esfuerzos de colaboración ya que los grupos particulares de investigación no tienen todo el "saber hacer" ni las instalaciones necesarias para enfrentarse al complejo proceso de transformar las ideas en fármacos comercializables.

   Es necesario establecer una Red Europea de Ensayos Clínicos (European Network of Clinical Trials, ENTC) sobre enfermedades poco comunes, con la colaboración de los centros existentes. No hace falta insistir en este punto, porque cualquier esfuerzo de un país en particular está expuesto a ser insuficiente dado el escaso número de estos pacientes. Es absolutamente esencial la colaboración a escala europea para reunir suficientes pacientes con los que puedan obtenerse, en poco tiempo, resultados estadísticamente significativos.

   Un programa para ayudar a los pacientes con enfermedades poco comunes deberá incluir un centro de información abierto a los médicos y al público en general. Estos centros proporcionarán los medios para detectar a los pacientes con enfermedades poco comunes, efectuando registros especializados puestos a la disposición de los investigadores interesados. Estos centros actuarán también como depósitos de fármacos ìhuérfanosî, particularmente de aquellos que todavía no estén disponibles en el mercado. Los centros podrán coordinar, de forma beneficiosa, los estudios epidemiológicos y las investigaciones sobre la historia natural de las enfermedades poco comunes.

2. Enfermedades tropicales. Es necesario incrementar los programas existentes, tales como el TDR (Tropical Disease Research) de la OMS, con objeto de extender la investigación de fármacos para enfermedades como la malaria, la esquistosomiasis, la tripanosomiasis y la filariasis. Existen ensayos in vivo e in vitro pero pueden mejorarse y se necesitan más centros altamente especializados para hacerlo. Necesitamos un mejor conocimiento de la fisiología de los parásitos y se debe ensayar un mayor número de productos químicos. La creación de mejores infraestructuras sanitarias de modo que puedan organizarse adecuadamente los ensayos clínicos en los países en vías de desarrollo, donde se dispone de pacientes, es una tarea difícil, pero de alta prioridad.

3. Evaluación de fármacos . Es necesario evaluar mejor los fármacos existentes, particularmente los destinados a enfermedades crónicas y graves. Si un fármaco ha de administrarse durante toda la vida, se deberá seleccionar aquel que ofrezca los mayores efectos beneficiosos y el perfil más favorable en cuanto a efectos adversos. Por consiguiente, se necesitan estudios comparativos. Normalmente, estos requieren un gran número de pacientes, periodos tiempo prolongados y grupos cooperativos con un marco organizativo adecuado. Los fármacos análogos deberán compararse rigurosamente sobre hechos y no extrapolar los resultados obtenidos sobre elementos sustitutivos. Las evaluaciones fármaco-económicas deberán llevarse a cabo dentro del marco de los ensayos clínicos, ya que éstos están destinados a proporcionar indicaciones sobre costes y beneficios, muy importantes para los sistemas nacionales de salud. Se necesitan ensayos controlados para seleccionar a los pacientes que, realmente, obtienen beneficio de los tratamientos crónicos. Los agentes hipocolesterémicos y los antiagregantes son candidatos potenciales para este tipo de ensayo. Con ello se podría evitar un tratamiento ineficaz en más del 90% de los pacientes y se reduciría considerablemente la carga financiera de los sistemas nacionales de salud.